Logo

Vi Understreger Kraftigt, At Siden Kun Er Til Informationsformål.

Vi Hverken Sælger, Annoncerer Eller Anbefaler Noget.

Oplysningerne Her Er Ikke Medicinsk Rådgivning Og Er Ikke Beregnet Til At Være En Erstatning For Personlige Besøg Hos En Læge, Apotek Eller Anden Kvalificeret Sundhedsperson.

Du Må Ikke Selvmedicinere Og Konsultere Altid En Specialist, Før Du Bruger Nogen Form For Medicin.

Antineoplastik monoklonalt antistof

Opdivo

Oplysningerne På Webstedet Er Ikke Medicinsk Rådgivning. Vi Sælger Ikke Noget. Nøjagtigheden Af ​​Oversættelsen Er Ikke Garanteret. Ansvarsfraskrivelse

Resume af lægemiddeloversigt

Hvad er opdivo?

Opdivo ( nivolumab ) er et menneske Monoklonalt antistof Bruges til behandling af patienter med uanvendelig eller metastatisk melanom og sygdomsprogression efter ipilimumab og hvis BRAF V600 -mutation positiv en BRAF -hæmmer; og til behandling af metastatisk plade Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med progression på eller efter platinbaseret Kemoterapi .

Hvad er bivirkninger af opdivo?

Opdivo

  • Skinudslæt
  • kløe
  • Hævelse af ansigtslæber eller tunge
  • Besvær
  • blod i urinen
  • blodig eller vandig diarré
  • Sort tarry afføring
  • humør ændres
  • Ændringer i visionen
  • brystsmerter
  • hoste
  • svimmelhed
  • Lightheadedness
  • feber
  • kulderystelser
  • hovedpine med feber
  • Halsstivhed
  • forvirring
  • Tab af hukommelse
  • følsomhed over for lys
  • hallucination
  • Tab af kontakt med virkeligheden
  • anfald
  • ledssmerter
  • Mundsår
  • Rødhed, der blister skrælning eller løsning af huden inklusive inde i munden
  • Alvorlig muskelsmerter eller svaghed
  • tør mund
  • tør hud
  • Frugtagtig åndedræts lugt
  • kvalme
  • mavesmerter
  • øget sult eller tørst
  • øget vandladning
  • lidt eller ingen vandladning
  • Ændringer i mængden af ​​urin
  • Mørk gul eller brun urin
  • generel syg følelse
  • lerfarvet afføring
  • Tab af appetit
  • Højre øvre abdominal smerte
  • usædvanlig svaghed
  • guling af øjnene eller huden ( gulsot )
  • hævelse af dine ankler fødder og hænder og
  • vægtøgning eller tab

Få medicinsk hjælp med det samme, hvis du har nogen af ​​de symptomer, der er anført ovenfor.

Almindelige bivirkninger af opdivo inkluderer:

  • træthed
  • udslæt
  • kløe
  • hoste
  • Infektion i øvre luftvejsinfektion
  • Hævelse af ekstremiteterne
  • åndenød
  • Muskelsmerter
  • nedsat appetit
  • kvalme
  • opkast
  • forstoppelse
  • diarre
  • svaghed
  • hævelse
  • feber
  • mavesmerter
  • brystsmerter
  • ledssmerter
  • vægttab
  • uregelmæssig hjerteslag
  • Øjenbetændelse
  • infusionsrelaterede reaktioner
  • øget amylase
  • øget lipase
  • svimmelhed
  • følelsesløshed og prikken
  • Hud skrælning
  • hud rødme og
  • Psoriasis .

Søg medicinsk behandling eller ring 911 på én gang, hvis du har følgende alvorlige bivirkninger:

  • Alvorlige øjensymptomer såsom pludseligt synstab sløret synet tunnel vision øje smerter eller hævelse eller at se haloer omkring lys;
  • Alvorlige hjertesymptomer såsom hurtig uregelmæssige eller bankende hjerteslag; flagrende i brystet; åndenød; og pludselig svimmelhed lethed eller udlevering;
  • Alvorlig hovedpine forvirring sløret talearm eller ben svaghed problemer med at gå tab af koordination føles ustabil meget stive muskler høj feber voldsom sved eller rysten.

Dette dokument indeholder ikke alle mulige bivirkninger, og andre kan forekomme. Kontakt din læge for yderligere oplysninger om bivirkninger.

Dosage for Opdivo

Den anbefalede dosis af opdivo afhænger af den tilstand, der behandles, og om OPDIVO administreres som et enkelt middel eller i kombination med et andet lægemiddel.

Hvilke stoffer stoffer eller kosttilskud interagerer med opdivo?

Opdivo kan interagere med andre lægemidler. Fortæl din læge alle medicin og kosttilskud, du bruger.

Opdivo under graviditet og amning

Opdivo anbefales ikke til brug under graviditet; Det kan skade et foster. Kvinder skal tale med deres læge om at bruge prævention, mens de modtager Opdivo og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis. Det er ukendt, om Opdivo passerer ind i modermælk, eller hvordan det kan påvirke et sygeplejemiddel. Amning, mens du bruger opdivo, anbefales ikke.

Yderligere oplysninger

Vores opdivo (nivolumab) bivirkninger lægemiddelcenter giver et omfattende overblik over tilgængelige lægemiddelinformation om de potentielle bivirkninger, når du tager denne medicin.

FDA -lægemiddelinformation

  • Lægemiddelbeskrivelse
  • Indikationer
  • Dosering
  • Bivirkninger
  • Advarsler
  • Overdosis
  • Klinisk farmakologi
  • Medicin vejledning

Beskrivelse for opdivo

Nivolumab er en programmeret dødsreceptor-1 (PD-1), der blokerer antistof. Nivolumab er en IgG4 Kappa -immunoglobulin, der har en beregnet molekylmasse på 146 kDa. Det udtrykkes i en rekombinant kinesisk hamster æggestokk (CHO) cellelinie.

OPDIVO er en steril konserveringsfri ikke-pyrogen klar til opalescent farveløs til lysegul væske, der kan indeholde lys (få) partikler.

Opdivo (nivolumab) injektion til intravenøs anvendelse leveres i enkeltdosis hætteglas. Hver ML af OPDivo -opløsning indeholder nivolumab 10 mg mannitol (30 mg) pentetikesyre (0,008 mg) polysorbat 80 (0,2 mg) natriumchlorid (2,92 mg) natriumcitrat dihydrat (5,88 mg) og vand til injektionssep. Kan indeholde saltsyre og/eller natriumhydroxid for at justere pH til 6.

Anvendelser til opdivo

Uansættelig eller metastatisk melanom

Opdivo som et enkelt middel eller i kombination med ipilimumab er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre med uanvendelig eller metastatisk melanom .

Adjuvansbehandling af melanom

OPDIVO er indikeret til adjuvansbehandling af voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre med fuldstændigt resekteret trin IIB -trin IIC fase III eller trin IV melanom.

Neoadjuvant behandling af resektabel ikke-småcellet lungekræft

Opdivo i kombination med platin-doblet Kemoterapi er indikeret som neoadjuvant behandling af voksne patienter med resektable (tumorer ≥4 cm eller knudepositive) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Neoadjuvant og adjuvansbehandling af resekterbar ikke-småcelletilvogne kræft

Opdivo i kombination med platin-doblet Kemoterapi is indicated for the neoadjuvant treatment of adult patients with resectable (tumors ≥4 cm or node positive) NSCLC and no known epidermal growth factor receptor ( EGFR ) Mutationer eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) omarrangementer efterfulgt af enkelt-agent-opdivo som adjuvansbehandling efter operationen.

Metastatisk ikke-småcellet lungekræft

  • Opdivo i kombination med ipilimumab er indikeret til første linjebehandling af voksne patienter med metastatisk NSCLC, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1%) som bestemt ved en FDA-godkendt test [Se Dosering og administration ] uden EGFR- eller ALK -genomiske tumorafvigelser.
  • Opdivo i kombination med ipilimumab og 2 cyklusser af platin-doblet kemoterapi er indikeret til førstelinjebehandling af voksne patienter med metastatisk eller tilbagevendende NSCLC uden EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser.
  • OPDIVO er indikeret til behandling af voksne patienter med metastatisk NSCLC med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi. Patienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser bør have sygdomsprogression på FDA-godkendt terapi for disse afvigelser inden modtagelse af OPDIVO.

Ondartet pleural mesotheliom

OPDIVO i kombination med ipilimumab er indikeret til førsteliniebehandling af voksne patienter med uanvendelig malign pleural mesotheliom.

Avanceret nyrecellekarcinom

  • Opdivo i kombination med ipilimumab er indikeret til første linjebehandling af voksne patienter med mellemliggende eller dårlig risiko avanceret RCC.
  • Opdivo i kombination med cabozantinib er indikeret til førsteliniebehandling af voksne patienter med avanceret RCC.
  • Opdivo som et enkelt middel er indikeret til behandling af voksne patienter med avanceret nyrecellekarcinom (RCC), der har modtaget tidligere anti-angiogen terapi.

Klassisk Hodgkin -lymfom

OPDIVO er indikeret til behandling af voksne patienter med klassisk Hodgkin -lymfom (CHL), der er tilbagefaldt eller gået efter:

  • Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og Brentuximab Vedotin eller
  • 3 eller flere linjer med systemisk terapi, der inkluderer autolog HSCT.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede svarprocent [se Kliniske studier ]. Fortsat godkendelse af denne indikation kan være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel i bekræftende forsøg.

Squamøs cellekarcinom i hovedet og nakken

Opdivo er indikeret til behandling af voksne patienter med tilbagevendende eller metastatisk pladecellecarcinom i hovedet og nakken (SCCHN) med sygdomsprogression på eller efter platinbaseret terapi.

Urotelkarcinom

Opdivo er indikeret til adjuvansbehandling af voksne patienter med urotelkarcinom (UC), der har en høj risiko for tilbagefald efter at have gennemgået radikal resektion af UC [Se Kliniske studier ].

OPDIVO i kombination med cisplatin og gemcitabin er indikeret til førstelinjebehandling af voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk urotelcarcinom.

Opdivo er indikeret til behandling af voksne patienter med lokalt avancerede eller metastatiske urothelcarcinom, der:

  • Har sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi.
  • Har sygdomsprogression inden for 12 måneder efter neoadjuvant eller adjuvansbehandling med platinholdig kemoterapi.

Mikrosatellit ustabilitetshøj eller uoverensstemmende reparationsmangel metastatisk kolorektal kræft

  • OPDIVO i kombination med ipilimumab er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre med ikke-omsættelig eller metastatisk mikrosatellit-ustabilitetshøj (MSIâ-H) eller uoverensstemmelsesreparationsmangel (DMMR) kolorektal kræft (CRC).
  • Opdivo som et enkelt middel er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre med mikrosatellit-ustabilitetshøj (MSI-H) eller mismatch-reparationsmangel (DMMR) metastatisk kolorektal kræft (CRC), der er kommet frem efter behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan.

Hepatocellulært karcinom

  • OPDIVO i kombination med ipilimumab er indikeret til første linjebehandling af voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk hepatocellulært karcinom (HCC).
  • OPDIVO i kombination med ipilimumab er indikeret til behandling af voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk HCC, som tidligere er blevet behandlet med sorafenib.

Esophageal kræft

  • Opdivo er indikeret til adjuvansbehandling af fuldstændigt resekteret esophageal eller gastroøsofageal forbindelseskræft med resterende patologisk sygdom hos voksne patienter, der har modtaget neoadjuvans kemoradioterapi (CRT).
  • Opdivo i kombination med fluoropyrimidin- og platin-holdig kemoterapi er indikeret til den første linjebehandling af voksne patienter med ikke-omsættelig avanceret eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom (ESCC), hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1) [se Dosering og administration ].
  • Opdivo i kombination med ipilimumab er indikeret til førstelinjebehandling af voksne patienter med uanvendelig avanceret eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom (ESCC), hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1) [se Dosering og administration ].
  • OPDIVO er indikeret til behandling af voksne patienter med uanvendelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom (ESCC) efter forudgående fluoropyrimidin- og platinbaseret kemoterapi.

Gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom

Opdivo i kombination med fluoropyrimidin- og platin-holdig kemoterapi er indikeret til behandling af voksne patienter med avanceret eller metastatisk gastrisk kræft gastroofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1) [se Dosering og administration ].

Dosage for Opdivo

Patientudvælgelse

Oplysninger om FDA-godkendte tests for patientudvælgelse er tilgængelige på: https://www.fda.gov/companiondiagnostics

Ikke-småcellet lungekræft
  • Vælg patienter med metastatisk NSCLC til behandling med OPDIVO i kombination med ipilimumab baseret på PD-L1-ekspression [se Kliniske studier ].
Esophageal kræft
  • Vælg patienter med uanvendelig avanceret eller metastatisk ESCC til behandling med OPDIVO i kombination med fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi baseret på PD-L1-ekspression [Se Kliniske studier ].
  • Vælg patienter med uanvendelig avanceret eller metastatisk ESCC til behandling med OPDIVO i kombination med ipilimumab baseret på PD-L1-ekspression [se Kliniske studier ].
  • En FDA-godkendt ledsagerdiagnostik til påvisning af PD-L1-ekspression hos patienter med avanceret eller metastatisk ESCC er ikke tilgængelig.
Gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom
  • Vælg patienter med avanceret eller metastatisk gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom til behandling med opdivo i kombination med fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi baseret på PD-L1-ekspression [se Kliniske studier ].
    • En FDA-godkendt ledsagerdiagnostik til påvisning af PD-L1-ekspression hos patienter med avanceret eller metastatisk gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom er ikke tilgængelig.

Anbefalet dosering

De anbefalede doser af intravenøs opdivo som et enkelt middel er vist i tabel 1.

Administrer opdivo som en 30-minutters intravenøs infusion [se Dosering og administration ].

Tabel 1: Anbefalede doseringer til intravenøs opdivo som en enkelt agent

TegnAnbefalet opdivo -doseringTerapi varighed
Metastatisk ikke-småcellet lungekræft240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
Avanceret nyrecellekarcinom
Klassisk Hodgkin -lymfom
Squamøs cellekarcinom i hovedet og nakken
Lokalt avanceret eller metastatisk urotelkarcinom
Esophageal pladecellecarcinom
Uansættelig eller metastatisk melanomVoksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver 2. uge eller 6 mg/kg hver 4. uge
Adjuvansbehandling af melanomVoksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdoms tilbagefald eller uacceptabel toksicitet i op til 1 år
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver 2. uge eller 6 mg/kg hver 4. uge
Adjuvansbehandling af urotelkarcinom (UC)240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdoms tilbagefald eller uacceptabel toksicitet i op til 1 år
Microsatellite Instability-High (MSI-H) eller uoverensstemmelsesreparationsmangel (DMMR) metastatisk kolorektal kræft, der er kommet frem efter forudgående behandling af metastatisk sygdomVoksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver anden uge
Adjuvansbehandling af resekteret esophageal eller gastroøsofageal kryds kræft240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeIndtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet for a total treatment duration of 1 year

De anbefalede doseringer af OPDIVO i kombination med andre terapeutiske midler er vist i tabel 2. Administrer opdivo samme dag som andre terapeutiske midler.

Se de respektive ordineringsoplysninger for hvert terapeutisk middel, der administreres i kombination med OPDIVO for de anbefalede doseringsoplysninger efter behov.

Tabel 2: Anbefalede doseringer af intravenøs opdivo i kombination med andre terapeutiske midler

TegnAnbefalet opdivo -doseringTerapi varighed
Uansættelig eller metastatisk melanom1 mg/kg hver 3. uge med ipilimumab 3 mg/kgI kombination med ipilimumab for højst 4 doser eller indtil uacceptabel toksicitet alt efter hvad der sker tidligere
Voksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeEfter at have afsluttet 4 doser af kombinationsterapi administrerer som enkelt middel indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver 2. uge eller 6 mg/kg hver 4. uge
Neoadjuvant behandling af resektabel ikke-småcellet lungekræft360 mg hver 3. uge med platin-dobbelt kemoterapi samme dag hver 3. ugeI kombination med platin-doblet kemoterapi til 3 cyklusser
Neoadjuvant og adjuvansbehandling af resekterbar ikke-småcelletilvogne kræftNeoadjuvant: 360 mg hver 3. uge med platin-doblet kemoterapi samme dag hver 3. ugeNeoadjuvant behandling i kombination med kemoterapi i op til 4 cyklusser eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet efterfulgt af adjuvansbehandling med opdivo som et enkelt middel efter operation i op til 13 cykler (ca. 1 år) eller indtil sygdoms tilbagefald eller uacceptabel toksicitet
Adjuvans: 480 mg hver 4. uge
Metastatisk ikke-småcellet lungekræft expressing PD-L1360 mg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. ugeI kombination med ipilimumab indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år hos patienter uden sygdomsprogression
Metastatisk eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft360 mg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uge and histology-based platinum-doublet Kemoterapi every 3 weeksI kombination med ipilimumab indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år hos patienter uden sygdomsprogression
2 cykler med histologibaseret platin-dobbelt kemoterapi
Ondartet pleural mesotheliom360 mg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. ugeI kombination med ipilimumab indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år hos patienter uden sygdomsprogression
Avanceret nyrecellekarcinom3 mg/kg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kgI kombination med ipilimumab til 4 doser
240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeEfter at have gennemført 4 doser af kombinationsterapi med ipilimumabadministration som enkelt middel indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. uge Administer Opdivo i kombination med cabozantinib 40 mg orally once daily without foodOpdivo: Indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år
Cabozantinib: indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
Første-linje Ukraektabel eller metastatisk urotelkarcinom360 mg hver 3. uge administrerer opdivo i kombination med cisplatin og gemcitabin samme dag hver 3. ugeI kombination med cisplatin og gemcitabin i op til 6 cyklusser
240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeEfter at have afsluttet op til 6 cyklusser med kombinationsterapi administrerer som enkelt middel indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år fra første dosis
Microsatellite Instability-High (MSI-H) eller uoverensstemmende reparationsmangel (DMMR) metastatisk kolorektal kræftVoksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kgI kombination med ipilimumab for højst 4 doser
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kg
Voksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer 40 kg eller mere: 240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeEfter at have afsluttet maksimalt 4 doser af kombinationsterapi administrerer som enkelt middel indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet eller op til 2 år
Pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre og vejer mindre end 40 kg: 3 mg/kg hver 2. uge eller 6 mg/kg hver 4. uge
Hepatocellulært karcinom1 mg/kg hver 3. uge med ipilimumab 3 mg/kgI kombination med ipilimumab for højst 4 doser
240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. ugeEfter at have afsluttet maksimalt 4 doser af kombinationsterapi administrerer som enkelt middel indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år
Esophageal pladecellecarcinom240 mg hver 2. uge eller 480 mg hver 4. uge Administer Opdivo in combination with fluoropyrimidine-and platinum-containing KemoterapiOpdivo: Indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år
Kemoterapi: Indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet
3 mg/kg hver 2. uge eller 360 mg hver 3. uge med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. ugeI kombination med ipilimumab indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år
Gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom240 mg hver 2. uge med fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi hver 2. uge eller 360 mg hver 3. uge med fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi hver 3. ugeIndtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år

Dosering Modifications

Ingen dosisreduktion for opdivo anbefales. Generelt tilbageholdt Opdivo for alvorlige (grad 3) immunmedierede bivirkninger. Permanent afbryder Opdivo for livstruende (grad 4) immunmedierede bivirkninger tilbagevendende alvorlige (grad 3) immunmedierede reaktioner, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling eller en manglende evne til at reducere kortikosteroid dosis til 10 mg eller mindre af prednison eller ækvivalent pr. Dag inden for 12 uger efter at initierer steroider.

Dosering modifications for Opdivo or Opdivo in combination for adverse reactions that require management different from these general guidelines are summarized in Table 3 and Table 4.

Når opdivo administreres i kombination med ipilimumab tilbageholdelse eller permanent afbryder både ipilimumab og opdivo for et bivirkningsreaktion, der opfylder disse dosismodifikationsretningslinjer.

Tabel 3: Anbefalede doseringsændringer for bivirkninger

BivirkningAlvorlighedDosering Modification
Immunmedierede bivirkninger [se advarsler og forholdsregler]
PneumonitisGrad 2Tilbageholdea
Grad 3 eller 4Permanent afbryde
ColitisGrad 2 or 3Tilbageholdea
For colitis hos patienter behandlet med kombinationsterapi med ipilimumab se tabel 4.Grad 4Permanent afbryde
Hepatitis uden tumorinddragelse af leveren til leverenzymhøjder hos patienter behandlet med kombinationsterapi med ipilimumab se tabel 4.AST/ALT øges til> 3 og ≤8 gange ULN eller total bilirubin øges til> 1,5 og ≤3 gange Uln.Tilbageholdea
AST eller ALT øges til> 8 gange ULN eller total bilirubin øges til> 3 gange ULN.Permanent afbryde
Hepatitis med tumorinddragelse af leverenb For leverenzymhøjder hos patienter, der er behandlet med kombinationsterapi med ipilimumab, se tabel 4.Baseline AST/ALT er> 1 og ≤3 gange ULN og øges til> 5 og <10 times ULN or Baseline AST/ALT is>3 og ≤5 gange uln og øges til> 8 og ≤10 gange uln.Tilbageholdea
AST/ALT øges til> 10 gange ULN eller total bilirubin øges til> 3 gange ULN.Permanent afbryde
EndokrinopatiercGrad 3 eller 4Tilbageholde until clinically stable or permanently discontinue depending on severity
Nefritis med nyredysfunktionGrad 2 or 3 increased blood creatinineTilbageholdea
Grad 4 increased blood creatininePermanent afbryde
Exfoliative dermatologiske tilstandeMistænkt SJS ti eller kjoleTilbageholde
Bekræftede SJS ti eller kjolePermanent afbryde
MyocarditisGrad 2 3 eller 4Permanent afbryde
Neurologiske toksiciteterGrad 2Tilbageholdea
Grad 3 eller 4Permanent afbryde
Andre bivirkninger
Infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]Grad 1 eller 2Afbryde eller sænke infusionshastigheden
Grad 3 eller 4Permanent afbryde
a Genoptag hos patienter med fuldstændig eller delvis opløsning (grad 0 til 1) efter kortikosteroid -konisk. Afbrydes permanent, hvis der ikke er nogen komplet eller delvis opløsning inden for 12 uger efter sidste dosis eller manglende evne til at reducere prednison til 10 mg pr. Dag (eller tilsvarende) eller mindre inden for 12 uger efter initiering af steroider.
b Hvis AST og ALT er mindre end eller lig med ULN ved baseline tilbageholdelse eller permanent afbryder Opdivo baseret på anbefalinger til hepatitis uden leverinddragelse.
c Afhængig af klinisk sværhedsgrad overvej tilbageholdelse af endokrinopati i grad 2, indtil symptomforbedring med hormonudskiftning. Genoptag, når akutte symptomer er løst.
Alt = alaninaminotransferase ast = aspartataminotransferase kjole = medikamentudslæt med eosinophilia og systemiske symptomer SJS = Stevens Johnson syndrom ti = toksisk epidermal nekrolyse uln = øvre grænse normal normal

Tabel 4: Anbefalede doseringsændringer for bivirkninger hos patienter behandlet med kombinationsterapi

BehandlingBivirkningAlvorlighedDosering Modification
Opdivo i kombination med ipilimumabColitisGrad 2Tilbageholdea
Grad 3 eller 4Permanent afbryde
Hepatitis uden tumorinddragelse af leveren eller hepatitis med tumorinddragelse af leveren/ikke-HCCAST/ALT øges til> 3 gange ULN og ≤5 gange ULN eller total bilirubin øges til ≥1,5 og ≤3 gange Uln.Tilbageholdea
AST eller ALT> 5 gange ULN eller total bilirubin> 3 gange Uln.Permanent afbryde
Hepatitis med tumorinddragelse af leverenb/HCCBaseline AST/ALT er> 1 og ≤3 gange ULN og øges til> 5 og ≤10 gange ULN eller baseline AST/ALT er> 3 og ≤5 gange ULN og øges til> 8 og ≤10 gange ULN.Tilbageholdea
AST/ALT øges til> 10 gange ULN eller total bilirubin øges til> 3 gange ULN.Permanent afbryde
Opdivo i kombination med cabozantinibLeverenzymhøjderAlt eller ast> 3 gange uln men ≤10 gange uln med samtidig total bilirubin <2 times ULNTilbageholdec Både opdivo og cabozantinib, indtil bivirkninger kommer sigd til klasse 0-1
ALT eller AST> 10 gange uln eller> 3 gange ULN med samtidig total bilirubin ≥2 gange ulnPermanent afbrydec Både opdivo og cabozantinib
a Genoptag hos patienter med fuldstændig eller delvis opløsning (grad 0 til 1) efter kortikosteroid -konisk. Afbrydes permanent, hvis der ikke er nogen komplet eller delvis opløsning inden for 12 uger efter sidste dosis eller manglende evne til at reducere prednison til 10 mg pr. Dag (eller tilsvarende) eller mindre inden for 12 uger efter initiering af steroider.
b Hvis AST og ALT er mindre end eller lig med ULN ved baseline tilbageholdelse eller permanent afbryder Opdivo i kombination med ipilimumab baseret på anbefalinger til hepatitis uden leverinddragelse.
c Overvej kortikosteroidbehandling for lever -bivirkninger, hvis opdivo tilbageholdes eller afbrydes, når den administreres i kombination med cabozantinib.
d Efter genopretning kan genindvinding med en eller begge af opdivo og cabozantinib overvejes. Hvis genoplivning med cabozantinib med eller uden opdivo henvises til cabozantinib, der ordinerer oplysninger.

Forberedelse og administration

Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Opdivo er en klar for opalescent farveløs til lysegul opløsning. Kasseres, hvis overskyet misfarves eller indeholder udvendige partikler, bortset fra et par gennemsigtige-til-hvide proteinaceøse partikler. Ryst ikke.

Forberedelse
  • Træk den krævede mængde opdivo tilbage og overfør til en intravenøs beholder.
  • Fortynd opdivo med enten 0,9% natriumchloridinjektion USP eller 5% dextrose -injektion USP for at fremstille en infusion med en slutkoncentration i området fra 1 mg/ml til 10 mg/ml. Det samlede infusionsvolumen må ikke overstige 160 ml.
    • For voksne og pædiatriske patienter med kropsvægt 40 kg eller mere Overskrid ikke en samlet mængde infusion af 160 ml.
    • For voksne og pædiatriske patienter med kropsvægt mindre end 40 kg overstiger ikke en samlet mængde infusion af 4 ml/kg kropsvægt.
  • Bland fortyndet løsning ved blid inversion. Ryst ikke.
  • Kasser delvist anvendte hætteglas eller tomme hætteglas af opdivo.
  • Produktet indeholder ikke et konserveringsmiddel.
  • Efter forberedelsesbutik opbevares den fortyndede løsning enten:
    • Ved stuetemperatur ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) og rumlys i højst 8 timer fra forberedelsestidspunktet til slutningen af ​​infusionen. Kasser fortyndet løsning, hvis det ikke blev brugt inden for 8 timer fra forberedelsestidspunktet; eller
    • under køling ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og beskyttet mod lys i højst 7 dage fra forberedelsestidspunktet til slutning af infusion. Kasser fortyndet løsning, hvis det ikke blev brugt inden for 7 dage fra forberedelsestidspunktet.
  • Frys ikke.
Administration
  • Administrer infusionen efter fortynding over 30 minutter gennem en intravenøs linje indeholdende en steril ikke-pyrogent lavt proteinbinding in-line filter (porestørrelse på 0,2 mikrometer til 1,2 mikrometer).
  • Administrer opdivo i kombination med andre terapeutiske midler som følger:
Kombinationsterapi
IpilimumabAdministrer opdivo først efterfulgt af det andet terapeutiske middel.
Platinum-dobbelt kemoterapi
Ipilimumab and Platinum-dobbelt kemoterapi
Fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi
  • Brug separate infusionsposer og filtre til hver infusion.
  • Skyl den intravenøse linje i slutningen af ​​infusionen.
  • CO-administrerer ikke andre lægemidler gennem den samme intravenøse linje.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Indsprøjtning : 40 mg/4 ml (10 mg/ml) 100 mg/10 ml (10 mg/ml) 120 mg/12 ml (10 mg/ml) og 240 mg/24 ml (10 mg/ml) klart for opalescent farveløs til blal-gul opløsning i et enkelt dosis vial.

Opbevaring og håndtering

Opdivo ® (Nivolumab) Injektion er en klar for opalescent farveløs til lysegul opløsning i et enkeltdosis hætteglas tilgængeligt som følger:

KartonindholdNDC
40 mg/4 ml (10 mg/ml) enkeltdosis hætteglas0003-3772-11
100 mg/10 ml (10 mg/ml) enkeltdosis hætteglas0003-3774-12
120 mg/12 ml (10 mg/ml) enkeltdosis hætteglas0003-3756-14
240 mg/24 ml (10 mg/ml) enkeltdosis hætteglas0003-3734-13

Opbevares under køling ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Beskyt mod lys ved at opbevare i den originale pakke indtil brugstidspunktet. Frys ikke eller ryst.

Fremstillet af: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Revideret: maj 2025

Bivirkninger for opdivo

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen.

  • Alvorlige og dødelige immunmedierede bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]
  • Infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
  • Komplikationer af allogen HSCT [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Dataene i advarsler og forholdsregler afspejler eksponering for OPDIVO som et enkelt middel i 1994-patienter, der er indskrevet i CheckMate-037 CheckMate-017 CheckMate-057 CheckMate-066 CheckMate-025 CheckMate-067 CheckMate-205 CheckMate-039 eller en enkeltarmsundersøgelse i NSCLC (N = 117); Opdivo 1 mg/kg med ipilimumab 3 mg/kg hos patienter, der er indskrevet i checkmate-067 (n = 313) checkmate-040 (n = 49) eller et andet randomiseret forsøg (n = 94); Opdivo 3 mg/kg administreret med ipilimumab 1 mg/kg (n = 666) hos patienter, der er indskrevet i CheckMate-214 eller CheckMate-142; Opdivo 3 mg/kg hver 2. uge med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uge hos patienter, der er indskrevet i CheckMate-227 (n = 576) eller CheckMate-743 (n = 300); Opdivo 360 mg med ipilimumab 1 mg/kg og 2 cyklusser af platin-doblet kemoterapi i checkmate-9LA (n = 361); og opDivo 240 mg med cabozantinib 40 mg hos patienter, der er indskrevet i CheckMate-9er (n = 320).

Uansættelig eller metastatisk melanom

Tidligere behandlet metastatisk melanom

OPDIVO's sikkerhed blev evalueret i CheckMate-037 En randomiseret åben mærketforsøg hos 370 patienter med uanvendelig eller metastatisk melanom [se Kliniske studier ]. Patienter havde dokumenteret sygdomsprogression efter behandling med ipilimumab, og hvis BRAF V600 -mutation positivt var en BRAF -hæmmer. Forsøget udelukkede patienter med autoimmun sygdom forudgående ipilimumab-relaterede grad 4 bivirkninger (undtagen endokrinopatier) eller grad 3 ipilimumab-relaterede bivirkninger, der ikke havde løst eller var utilstrækkeligt kontrolleret inden for 12 uger efter initieringsbegivenhedspatienter med en tilstand, der kræver kronisk systemisk behandling med corticosteroider (> 10 MG daglige predNison-ligning) eller andre imperne, der kræver kroniske systemiske behandlinger med corticosteroider (> 10 MG Daily PredNison-ligning) eller andre imperne ImmuneSuppressUppressive (> 10 MG Daily PredNison-ligning) eller andre imperne imuneSuppressUppressive (> 10 MG Daily PredNison Equaliveive) eller ImmuneSUppressUppressUpessive) En positiv test for hepatitis B eller C og en historie med HIV. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion over 60 minutter hver 2. uge (n = 268) eller efterforskerens valg af kemoterapi (n = 102): dacarbazin 1000 mg/m² intravenøst ​​hver 3 uger eller carboplatin AUC 6 mg/ml/min og paclitaxel 175 mg/m² indtrængende hver 3 uger. Den median varighed af eksponering var 5,3 måneder (rækkevidde: 1 dag til 13,8 måneder) hos opdivo-behandlede patienter og var 2 måneder (rækkevidde: 1 dag til 9,6 måneder) hos kemoterapipatienter. I dette igangværende forsøg modtog 24% af patienterne OPDIVO i> 6 måneder og 3% af patienterne modtog OPDIVO i> 1 år.

Befolkningskarakteristika i Opdivo -gruppen og kemoterapi -gruppen var ens: 66% mandlig medianalder 59,5 år 98% hvid baseline østlige kooperativ onkologi -gruppe (ECOG) ydelsesstatus 0 (59%) eller 1 (41%) 74% med M1C -stadiums sygdom 73% med kutan Melanom 11% med mucosal Melanomaaom metastase . Der var flere patienter i Opdivo -gruppen med forhøjet laktatdehydrogenase (LDH) ved baseline (51% mod 38%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 41% af patienterne, der fik opdivo. Opdivo blev afbrudt for bivirkninger hos 9% af patienterne. Seksogtyve procent af patienterne, der fik OPDIVO, havde en dosisafbrydelse for en bivirkning. Grad 3 og 4 bivirkninger forekom hos 42% af patienterne, der fik opdivo. De hyppigste bivirkninger i grad 3 og 4 rapporterede reaktioner i 2% til <5% of patients receiving Opdivo were mavesmerter hyponatremia increased aspartate aminotransferase and increased lipase . The most common adverse reaction (reported in ≥20% of patients) was udslæt.

Tabel 5 og 6 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorieafvindinger i CheckMate-037.

Tabel 5: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af OPDIVO-behandlede patienter og ved en højere forekomst end i kemoterapiarmen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% kvaliteter 3-4) CheckMate-037

BivirkningOpdivo
(n = 268)
Kemoterapi
(n = 102)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hud og subkutant væv
Udslæta210.470
Kløe1903.90
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste17060
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektionb11020
Generel
Perifert ødem10050
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer makulopapulært udslæt erythematous udslæt kløe udslæt follikulært udslæt makulær udslæt papular udslæt pustulær udslæt vesikulær udslæt og acneiform dermatitis.
b Inkluderer rhinitis pharyngitis og nasopharyngitis.

Klinisk vigtige bivirkninger i <10% of patients who received Opdivo were:

Hjerteforstyrrelser: Ventrikulær arytmi

Øjenlidelser: Iridocyclitis

Generel Disorders and Administration Site Conditions: infusionsrelaterede reaktioner

Undersøgelser: øget amylase øget lipase

Nervesystemforstyrrelser: svimmelhed peripheral and sensory neuropathy

Hud og subkutant væv Disorders: Exfoliativ dermatitis erythema multiforme vitiligo psoriasis

Tabel 6: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af OPDIVO-behandlede patienter og ved en højere forekomst end i kemoterapiarmen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% klasse 3-4) -checkmate-037

Laboratorie abnormalitetOpdivoKemoterapi
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Øget Ast282.4121
Hyponatræmi255181.1
Forøget alkalisk phosphatase222.4131.1
Øget alt161.650
Hyperkalæmi15260
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDivo Group (interval: 252 til 256 patienter) og kemoterapi-gruppe (rækkevidde: 94 til 96 patienter).

Tidligere ubehandlet metastatisk melanom

CheckMate-066

Opdivos sikkerhed blev også evalueret i CheckMate-066 en randomiseret dobbeltblind aktivkontrolleret undersøgelse i 411 tidligere ubehandlede patienter med BRAF V600 vildtype, der ikke er omtalt eller metastatisk melanom [se Kliniske studier ]. Forsøget udelukkede patienter med autoimmun sygdom og patienter, der krævede kronisk systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonækvivalent) eller andre immunsuppressive medicin. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion over 60 minutter hver 2. uge (n = 206) eller dacarbazin 1000 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge (n = 205). Den median varighed af eksponering var 6,5 måneder (rækkevidde: 1 dag til 16,6 måneder) hos opdivo-behandlede patienter. I dette forsøg modtog 47% af patienterne OPDIVO i> 6 måneder, og 12% af patienterne modtog OPDIVO i> 1 år.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne i OPDIVO -gruppen og Dacarbazine -gruppen: 59% mandlig medianalder 65 år 99,5% hvid 61% med M1C -stadiets sygdom 74% med kutan melanom 11% med slimhinde melanom 4% med hjernemetastase og 37% med forhøjet LDH ved baseline. Der var flere patienter i Opdivo -gruppen med ECOG -præstationsstatus 0 (71% mod 59%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 36% af patienterne, der fik opdivo. Bivirkninger førte til permanent seponering af OPDIVO hos 7% af patienterne og dosisafbrydelse hos 26% af patienterne; Ingen enkelt type bivirkninger tegnede sig for størstedelen af ​​opdivo -ophør. Grad 3 og 4 bivirkninger forekom hos 41% af patienterne, der fik opdivo.

De hyppigste bivirkninger i grad 3 og 4 rapporterede reaktioner hos ≥2%af patienterne, der modtog OPDIVO, blev øget gamma-glutamyltransferase (3,9%) og diarré (3,4%). De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne og ved en højere forekomst end i dacarbazinarmen) var træthedsmuskuloskeletalsmerter og kløe.

Tabel 7 og 8 opsummerer udvalgte bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-066.

Tabel 7: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af opdivo-behandlede patienter og ved en højere forekomst end i Dacarbazine-armen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% kvaliteter 3-4) CheckMate-066

BivirkningOpdivo
(n = 206)

Dacarbazin (n = 205)

Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Træthed491.9393.4
Ødemera121.54.90
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterb322.9252.4
Hud og subkutant væv
Udslætc281.5120
Kløe230.5120
Vitiligo1100.50
Erythema1002.90
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektiond17060
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer periorbital ødem ansigtsødem generaliseret ødem gravitationsødem lokaliseret ødemer perifert ødem lungeødem og lymfødem.
b Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi hals smerter smerte i ekstremitetssmerter i kæben og rygmarvsmerter.
c Inkluderer makulopapulært udslæt erythematous udslæt pruritisk udslæt follikulært udslæt makulær udslæt papulær udslæt pustulær udslæt vesikulært udslæt dermatitis allergisk dermatitis exfoliativ dermatitis acneiform dermatitis medikamentresuption og hudreaktion.
d Inkluderer rhinitis viral rhinitis pharyngitis og nasopharyngitis.

Klinisk vigtige bivirkninger i <10% of patients who received Opdivo were:

Nervesystemforstyrrelser: Perifer neuropati

Tabel 8: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af opdivo-behandlede patienter og ved en højere forekomst end i dacarbazinarmen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% klasse 3-4) -checkmate-066

bivirkninger af excedrin ekstra styrke
Laboratorie abnormalitetOpdivoDacarbazine
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Øget alt253190.5
Øget Ast243.6190.5
Forøget alkalisk phosphatase212.6141.6
Øget bilirubin133.160
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: OPDivo Group (rækkevidde: 194 til 197 patienter) og Dacarbazine-gruppe (rækkevidde: 186 til 193 patienter).
CheckMate-067

Sikkerheden ved opdivo administreret med ipilimumab eller som et enkelt middel blev evalueret i CheckMate-067 et randomiseret (1: 1: 1) dobbeltblind forsøg hos 937 patienter med tidligere ubehandlet uanvendelig eller metastatisk melanom [se Kliniske studier ]. The trial excluded patients with autoimmune disease a medical condition requiring systemic treatment with corticosteroids (more than 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days of the start of study therapy a positive test result for hepatitis B or C or a history of HIV.

Patienter blev randomiseret til at modtage:

  • Opdivo 1 mg/kg over 60 minutes with ipilimumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses followed by Opdivo as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (Opdivo and ipilimumab arm; n=313) or
  • Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (Opdivo arm; n=313) or
  • Ipilimumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311).

Den median varighed af eksponering for opdivo var 2,8 måneder (rækkevidde: 1 dag til 36,4 måneder) for opdivo og ipilimumab -armen og 6,6 måneder (rækkevidde: 1 dag til 36,0 måneder) for opdivo -armen. I opdivo- og ipilimumabarmen blev 39% udsat for OPDIVO i ≥6 måneder og 30% udsat for> 1 år. I opdivo -armen blev 53% udsat i ≥6 måneder og 40% i> 1 år.

Befolkningsegenskaberne var: 65% mandlig medianalder 61 år 97% hvid baseline EcoG Performance Status 0 (73%) eller 1 (27%) 93% med American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stage IV sygdom 58% med M1C -scenesygdom; 36% med forhøjet LDH ved baseline 4% med en historie med hjernemetastase og 22% havde modtaget adjuvansbehandling.

Alvorlige bivirkninger (74% og 44%) bivirkninger, der fører til permanent seponering (47% og 18%) eller til dosering af forsinkelser (58% og 36%) og grad 3 eller 4 bivirkninger (72% og 51%) forekom alle hyppigere i opdivo og ipilimumab -armen i forhold til opdivo -armen.

De hyppigste (≥10%) alvorlige bivirkninger i henholdsvis opdivo- og ipilimumabarmen og OPDIVO -armen var diarré (13%og 2,2%) colitis (10%og 1,9%) og Pyrexia (10%og 1%). De hyppigste bivirkninger, der førte til seponering af både lægemidler i OPDIVO og ipilimumab -armen og Ofdivo i henholdsvis OPDIVO -armen, var colitis (10% og 0,6%) diarré (8% og 2,2%) steg ALT (4,8% og 1%) steg AST (4,5% og 0,6%) og pneumonitis (1,9% og 0,3%).

De mest almindelige (≥20%) bivirkninger i opdivo- og ipilimumabarmen var træthedsdiarré Rash kvalme pyrexia pruritus muskuloskeletale smerter opkast nedsat appetit hoste hovedpine dyspnø øvre luftvejsinfektion infektion infektion og øgede transaminaser. De mest almindelige (≥20%) bivirkninger i opdivo -armen var træthedsudslætmuskuloskeletalsmerter diarré kvalme hoste kløe øvre luftvejsinfektion formindsket appetithovedpine forstoppelse arthralgia og opkast.

Tabel 9 og 10 opsummerer forekomsten af ​​bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-067.

Tabel 9: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne på opdivo og ipilimumab-armen eller opdivo-armen og ved en højere forekomst end i ipilimumabarmen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% klasse 3-4) -checkmate-067

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 313)
Opdivo
(n = 313)
Ipilimumab
(n = 311)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda627591.6514.2
Pyrexia401.6160180.6
Gastrointestinal
Diarre5411365477
Kvalme443.8300.6311.9
Opkast313.8201171.6
Hud og subkutant væv
Udslætb536401.9423.5
Vitiligo90100.350
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterc322.6423.8361.9
Arthralgia210.3211160.3
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit291.9220241.3
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste270.3280.6220
Dyspnø/anstrengende dyspnø242.9181.3170.6
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektiond230220.3170
Endokrin
Hypothyreoidisme190.611050
Hyperthyreoidisme111.36010
Undersøgelser
Nedsat vægt1207070.3
Vaskulær
Hypertensione72.211592.3
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
aInkluderer astheni og træthed.
b Includes pustular rash dermatitis acneiform dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis bullous dermatitis exfoliative dermatitis psoriasiform dermatitis drug eruption exfoliative rash erythematous rash generalized rash macular rash maculopapular rash morbilliform rash papular rash papulosquamous rash and Luritisk udslæt.
cInkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi nakkesmerter smerte i ekstremitet og rygsmerter.
d Inkluderer øvre luftvejsinfektion nasopharyngitis faryngitis og rhinitis.
eInkluderer hypertension og blodtryk steget.

Klinisk vigtige bivirkninger i <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab or Opdivo as a single agent were:

Gastrointestinal Disorders: Stomatitis tarmperforering

Hud og subkutant væv Disorders: Vitiligo

Muskuloskeletal og bindevæv Disorders: Myopati Sjogrens syndrom spondyloarthropati myositis (inklusive polymyositis)

Nervesystemforstyrrelser: Neuritis peroneal nerveparese

Tabel 10: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥20% af patienterne behandlet med opdivo med ipilimumab eller enkelt-agent opdivo og ved en højere forekomst end i ipilimumabarmen (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% klasse 3-4) -checkmate-067

Laboratorie abnormalitetOpdivo and IpilimumabOpdivoIpilimumab
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget alt5516253292.7
Hyperglykæmi535.3467260
Øget Ast5213293.7291.7
Hyponatræmi4510223.3267
Øget lipase43223212247
Forøget alkalisk phosphatase416272232
Hypocalcæmi311.1150.7200.7
Øget amylase2710192.7151.6
Øget kreatinin262.7190.7171.3
Hæmatologi
Anæmi522.7412.6416
Lymfopeni395414.9294
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: Opdivo og ipilimumab (rækkevidde: 75 til 297); OpDivo (rækkevidde: 81 til 306); ipilimumab (rækkevidde: 61 til 301).

Adjuvansbehandling af melanom

CheckMate-76K

Opdivos sikkerhed som et enkelt middel blev evalueret i CheckMate-76K A randomiseret (2: 1) dobbeltblind forsøg hos 788 patienter med fuldstændigt resekteret fase IIB/C-melanom, der modtog opdivo 480 mg ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 4 uge (n = 524) eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 4 uger (N = 264) i op til 1 år (N = 524) eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 4 uger (N = 264) i op til 1 år 1 lyde [SE OP Kliniske studier ]. The median duration of exposure was 11 months in patients treated with Opdivo and 11 months in patients treated with placebo.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 18% af patienterne behandlet med OPDIVO. En dødelig bivirkning forekom hos 1 (0,2%) patient ( hjertesvigt og akut nyreskade). Permanent seponering af opdivo på grund af en bivirkning forekom hos 17% af patienterne. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af opdivo hos> 1%af patienterne, inkluderede diarré (1,1%) arthralgi (1,7%) og udslæt (1,7%).

Doseringsafbrydelser af OPDIVO på grund af en bivirkning forekom hos 25% af patienterne. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse hos> 1% af patienterne, inkluderede COVID-19-infektionsinfektionsinfektionsrelateret reaktionsdiarré arthralgi og øget alt.

De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var træthedsmuskuloskeletalsmerter udslæt diarré og kløe.

Tabel 11 og 12 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorieafvindinger i CheckMate-76K.

Tabel 11: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne behandlet med OPDIVO -CheckMate -76K

BivirkningOpdivo
(n = 524)
Placebo
(n = 264)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda360.4340.4
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterb300.4260.4
Hud og subkutant væv
Udslætc281.1150.4
Kløe200.2110
Gastrointestinal
Diarred231.3160
Kvalme140110
Endokrin
Hypothyreoidismee1402.30
Nervesystem
Hovedpinef 120.2140.8
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V5.
a Inkluderer astheni.
b Inkluderer arthralgia arthritis rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag muskuloskeletalt stivhed myalgi hals smerte ikke-hjertesmerter rygsmerter rygsmerter i ekstremiteten.
c Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dyshidrotisk eksem eksem eksem asteatotisk øjenlåg udslæt kønsorganet udslæt pemphigoid penile udslæt erythematous udslæt follicular udslæt makulær rash skin-papular rash papular rash rash rash pustular rash vesicular hududskylning tokulous skinisk skyde udbrud.
d Inkluderer autoimmun colitis colitis diarré enteritis enterokolitis.
e Inkluderer autoimmun hypothyreoidisme bloddyroidea stimulerende hormon øget.
f Inkluderer migræne af klyngehovedpine.

Tabel 12: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer i ≥10% af opdivo-behandlede patienter -checkmate-76K

Laboratorie abnormalitetOpdivo
(n = 524)
Placebo
(n = 264)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi190140
Lymfopeni171.1171.7
Neutropeni100100.4
Kemi
AST steg252.2160.4
Lipase steg222.9212.3
Alt steg202.1150.4
Amylase steg170.490
Kreatinin steg150.4130
Natrium faldt130.6110.4
Kalium steg131151.1
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en på-studie-laboratoriemåling til rådighed: OPDIVO-gruppe (rækkevidde: 262 til 513 patienter) og placebogruppe (rækkevidde: 138 til 261 patienter).
CheckMate-238

Opdivos sikkerhed som et enkelt middel blev evalueret i CheckMate-238 A randomiseret (1: 1) dobbeltblind forsøg hos 905 patienter med fuldstændigt resekteret trin IIIB/C eller trin IV melanom modtaget opdivo 3 mg/kg ved intravenøs infusion over 60 minutter hver 2 uger (N = 452) eller ipilimumab 10 mg/kg ved intravenous infusion hver 3 uger i 4 doser (n = 452) eller ipilimumab 10 mg/kg/kg ved intravenous infusion hver 3 uger i 4 doser i 4 dosel Uge 24 i op til 1 år (n = 453) [se Kliniske studier ]. Den median varighed af eksponering var 11,5 måneder hos opdivo-behandlede patienter og var 2,7 måneder i ipilimumab-behandlede patienter. I dette igangværende forsøg modtog 74% af patienterne OPDIVO i> 6 måneder.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 18% af opdivo-behandlede patienter. Undersøgelsesbehandling blev afbrudt for bivirkninger hos 9% af OPDivo-behandlede patienter og 42% af ipilimumabreated patienter. Otteogtyve procent af opdivo-behandlede patienter havde mindst en udeladt dosis til en bivirkning. Grad 3 eller 4 bivirkninger forekom hos 25% af OPDIVO-behandlede patienter.

De hyppigste bivirkninger i grad 3 og 4 rapporterede reaktioner hos ≥2% af OPDIVO-behandlede patienter var diarré og øget lipase og amylase. De mest almindelige bivirkninger (mindst 20%) var træthedsdiarré udslæt muskuloskeletal smerte kløe hovedpine kvalme øvre luftvejsinfektion og mavesmerter. De mest almindelige immunmedierede bivirkninger var udslæt (16%) diarré/colitis (6%) og hepatitis (3%).

Tabel 13 og 14 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorieafvindinger i CheckMate-238.

Tabel 13: Bivirkninger, der forekommer i ≥10% af opdivo-behandlede patienter -checkmate-238

BivirkningOpdivo
(n = 452)
Ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda570.9552.4
Gastrointestinal
Diarre372.45511
Kvalme230.2280
Mavesmerterb210.2230.9
Forstoppelse10090
Hud og subkutant væv
Udslætc351.1475.3
Kløe280371.1
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd320.4270.4
Arthralgia190.4130.4
Nervesystem
Hovedpine230.4312.0
Svimmelhede11080
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektionf220150.2
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste190190
Dyspnø/anstrengende dyspnø100.4100.2
Endokrin
Hypothyreoidismeg120.27.50.4
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer astheni.
b Inkluderer abdominal ubehag under mavesmerter øvre abdominal smerte og abdominal ømhed.
c Inkluderer dermatitis beskrevet som acneiform allergisk bullous eller eksfoliativ og udslæt beskrevet som generaliseret erythematøs makulær papulær makulopapulær pruritisk pustulær vesikulær eller sommerfugl og medikamentudbrud.
d Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi hals smerte rygmarvsmerter og smerter i ekstremitet.
e Inkluderer postural svimmelhed og svimmelhed.
f Inkluderer øvre luftvejsinfektion inklusive viral luftvejsinfektion nedre luftvejsinfektionsinfektion rhinitis pharyngitis og nasopharyngitis.
g Inkluderer sekundær hypothyreoidisme og autoimmun hypothyreoidisme.

Tabel 14: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af opdivo-behandlede patienter -checkmate-238

Laboratorie abnormalitetOpdivoIpilimumab 10 mg/kg
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Lymfopeni270.4120.9
Anæmi260340.5
Leukopeni1402.70.2
Neutropeni13060.5
Kemi
Øget lipase257239
Øget alt251.84012
Øget Ast241.3339
Øget amylase173.3133.1
Hyponatræmi161.1223.2
Hyperkalæmi120.290.5
Øget kreatinin120130
Hypocalcæmi100.7160.5
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDivo Group (interval: 400 til 447 patienter) og ipilimumab 10 mg/kg gruppe (interval: 392 til 443 patienter).

Neoadjuvant behandling af resekterbar (tumorer ≥4 cm eller node positiv) ikke-småcellet lungekræft

OPDIVO's sikkerhed i kombination med platin-doublet kemoterapi blev evalueret i CheckMate-816 Et randomiseret åbent multicenterforsøg hos patienter med resektabel NSCLC [se Kliniske studier ]. Patients received either Opdivo 360 mg administered in combination with platinum-doublet Kemoterapi administered every 3 weeks for 3 cycles; or platinum-doublet Kemoterapi administered every 3 weeks for 3 cycles.

Medianalderen hos patienter, der modtog OPDIVO i kombination med platin-dobbelt kemoterapi eller platin-dobbelt kemoterapi, var 65 år (rækkevidde: 34-84); 72% mand; 47% hvid 50% asiatisk og 2% sort/afroamerikaner.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 30% af patienterne, der blev behandlet med OPDIVO i kombination med platin-doublet kemoterapi. Alvorlige bivirkninger i> 2% inkluderede lungebetændelse og opkast. Der forekom ingen dødelige bivirkninger hos patienter, der modtog OPDIVO i kombination med platin-doublet kemoterapi.

Undersøgelsesbehandling med opdivo i kombination med platin-doblet kemoterapi blev permanent afbrudt for bivirkninger hos 10% af patienterne, og 30% havde mindst en behandling tilbageholdt for en bivirkning. De mest almindelige bivirkninger (≥1%), der resulterede i permanent seponering af opdivo i kombination med platin-doblet kemoterapi, var anafylaktisk reaktion (1,7%) akut nyreskade (1,1%) udslæt (1,1%) og træthed (1,1%).

De mest almindelige (> 20%) bivirkninger var kvalme til forstoppelse af forstoppelse nedsat appetit og udslæt. De mest almindelige klasse 3 eller 4 laboratorie abnormiteter (≥2%) var Neutropeni Hyperglykæmi leukopeni -lymfopeni øgede amylaseanæmi -thrombocytopeni og hyponatræmi.

Tabel 15 og 16 opsummerer udvalgte bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-816.

Tabel 15: Bivirkninger hos> 10% af patienterne med NSCLC i det tidlige stadium, der modtager neoadjuvans opdivo og platin-dobbelt kemoterapi i checkmate-816

BivirkningOpdivo and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 176)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 176)
Alle karakterer (%)Grad 3 eller 4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3 eller 4 (%)
Gastrointestinal
Kvalme380.6451.1
Forstoppelse340321.1
Opkast111.1130.6
Generel
Trætheda262.3231.1
Mulaise150.6140.6
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit201.1232.3
Hud og subkutant væv
Udslætb202.370
Alopecia110150
Nervesystem
Perifer neuropatic13060
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer træthed og astheni.
b Inkluderer udslæt dermatitis acneiform dermatitis atopisk dermatitis bullous dermatitis lægemiddeludbrud makulopapulær udslæt og kløe udslæt.
c Inkluderer perifer neuropati dysestesi hypoestesi perifer motorisk neuropati perifer sensorisk neuropati.

Tabel 16: Vælg laboratorieværdier, der forværres fra baselinea Forekommer hos> 20% af patienterne med NSCLC i det tidlige fase, der modtager neoadjuvant Opdivo og platin-dobbelt kemoterapi i CheckMate-816

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Platinum-dobbelt kemoterapiaPlatinum-dobbelt kemoterapia
Alle karakterer (%)Grad 3 eller 4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3 eller 4 (%)
Hæmatologi
Anæmi633.5706
Neutropeni58225827
Leukopeni5355111
Lymfopeni384.7311.8
Thrombocytopeni242.9223
Kemi
Hyperglykæmi376352.9
Hypomagnesæmi251.2291.2
Hyponatræmi252.4281.8
Øget amylase233.6131.8
Øget alt230201.2
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og Platinum-Doublet-kemoterapi-gruppe (rækkevidde: 73 til 171 patienter) og platin-doblet kemoterapegruppe (rækkevidde: 68 til 171 patienter).

Neoadjuvant og adjuvansbehandling af resekterbar ikke-småcelletilvogne kræft

The safety of OPDIVO in combination with neoadjuvant platinum-doublet chemotherapy followed by surgery and continued adjuvant treatment with OPDIVO as a single agent after surgery was evaluated in CHECKMATE-77T a randomized double-blind multicenter trial in patients with previously untreated resectable Stage IIA (> 4 cm) to IIIB (T3N2 or T4N2) NSCLC (per the AJCC Cancer Sagescening Manual 8. udgave) [Se Kliniske studier ]. Patients with active autoimmune disease or a medical condition that required immunosuppression were ineligible. The median duration of exposure to Opdivo was 10.3 months (range: 1 day to 22.3 months).

Undersøgelsespopulationens egenskaber var: median alder 66 år (rækkevidde: 35 -86); 71% mand; 72% hvid 25% asiatisk 1,7% sort/afroamerikansk og 1,5% anden race; og 6% latinamerikansk eller latino.

Bivirkninger, der forekommer hos patienter med resektabel NSCLC, der modtager opdivo i kombination med platin-dobbelt kemoterapi, der blev givet som neoadjuvant behandling og fulgt som et enkelt middeladjuvansbehandling efter operation, var generelt svarende til dem, der forekom hos patienter i andre kliniske forsøg på tværs af tumortyper, der modtog OPDiVo i kombination med kemoterapi.

Neoadjuvant fase af checkmate-77t

I alt 228 patienter modtog mindst 1 dosis af OPDIVO i kombination med platin-dobbelt kemoterapi som neoadjuvant behandling og 230 patienter modtog mindst 1 dosis placebo i kombination med platin-doublet kemoterapi som neoadjuvant behandling.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 21% af patienterne, der modtog OPDIVO i kombination med platin-doublet kemoterapi som neoadjuvant behandling; De hyppigste (≥2%) alvorlige bivirkninger var lungebetændelse. Fatale bivirkninger forekom hos 2,2% af patienterne på grund af cerebrovaskulær ulykke Covid-19-infektionshemoptysis lungebetændelse og pneumonitis (0,4% hver).

Permanent seponering af ethvert undersøgelsesmedicin på grund af en bivirkning forekom hos 13% af patienterne, der modtog OPDIVO i kombination med platin-doblet kemoterapi som neoadjuvant behandling; Den hyppigste (≥1%) bivirkning, der førte til permanent seponering af ethvert undersøgelsesmedicin, var perifer sensorisk neuropati (2,2%).

Af de 228 Opdivo-behandlede patienter og 230 placebo-behandlede patienter, der modtog henholdsvis neoadjuvansbehandling 5,3% (n = 12) og 3,5% (n = 8), modtog ikke kirurgi på grund af bivirkninger. De bivirkninger, der førte til annullering af kirurgi hos opdivo-behandlede patienter, var cerebrovaskulær ulykke lungebetændelse og colitis/diarré (2 patienter hver) og akut koronar syndrom myocarditis hemoptysis pneumonitis covid-19 og myositis (1 patient hver).

Af de 178 Opdivo-behandlede patienter, der modtog kirurgi 4,5% (n = 8), oplevede forsinkelse af kirurgi (kirurgi mere end 6 uger fra sidste neoadjuvant behandling) på grund af bivirkninger. Af de 178 placebo-behandlede patienter, der modtog operation 3,9% (n = 7), oplevede forsinkelse af kirurgi på grund af bivirkninger.

Af de 178 opdivo-behandlede patienter, der modtog kirurgi 7% (n = 13), modtog ikke adjuvansbehandling på grund af bivirkninger. Af de 178 placebo-behandlede patienter, der modtog kirurgi 2,8% (n = 5), modtog ikke adjuvansbehandling på grund af bivirkninger.

Adjuvansfase af checkmate-77T

I alt 142 patienter i OPDIVO -armen og 152 patienter i placebo -armen modtog mindst 1 dosis adjuvansbehandling.

Af de patienter, der modtog enkeltmiddel opdivo som adjuvansbehandling 22% oplevede alvorlige bivirkninger; Den hyppigste alvorlige bivirkning var pneumonitis/ILD (2,8%). En dødelig bivirkning på grund af Covid-19 forekom. Permanent seponering af adjuvans opdivo på grund af en bivirkning forekom hos 14% af patienterne; De hyppigste (≥1%) bivirkninger, der førte til permanent seponering af adjuvans opdivo, var pneumonitis (4,2%) og diarré (1,4%).

Metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Første linjebehandling af metastatisk NSCLC: I kombination med ipilimumab

Opdivos sikkerhed i kombination med ipilimumab blev evalueret i CheckMate-227 en randomiseret multicenter multi-cohort open-label-undersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet metastatisk eller tilbagevendende NSCLC uden EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser [se Kliniske studier ]. Forsøget udelukkede patienter med ubehandlet hjernemetastaser carcinomatøs meningitis aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 2. uge og ipilimumab 1 mg/kg ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 6. uge eller platin-dobbelt kemoterapi hver 3. uge i 4 cykler. Den median varighed af terapi i OPDIVO og ipilimumab-behandlede patienter var 4,2 måneder (interval: 1 dag til 25,5 måneder): 39% af patienterne modtog OPDIVO og ipilimumab i> 6 måneder og 23% af patienterne modtog OPDIVO og ipilimumab i> 1 år. Befolkningsegenskaberne var: median alder 64 år (rækkevidde: 26 til 87); 48% var ≥65 år gammel 76% hvid og 67% mandlige. Baseline ECOG-præstationsstatus var 0 (35%) eller 1 (65%) 85% var tidligere/nuværende rygere 11% havde hjernemetastaser 28% havde pladet histologi og 72% havde ikke-squamous histology.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 58% af patienterne. Opdivo og ipilimumab blev afbrudt for bivirkninger hos 24% af patienterne, og 53% havde mindst en dosis tilbageholdt for en bivirkning.

De hyppigste (≥2%) alvorlige bivirkninger var lungebetændelse diarré/colitis pneumonitis hepatitis lungeemboli -binyreinsufficiens og hypophysitis. Dødelige bivirkninger forekom hos 1,7% af patienterne; Disse omfattede begivenheder med pneumonitis (4 patienter) myocarditis akut nyreskade stød Hyperglykæmi multi-system organsvigt og nyresvigt. De mest almindelige (≥20%) bivirkninger var træthedsudslæt nedsat appetitmuskuloskeletalsmerter diarré/colitis dyspnø hoste hepatitis kvalme og kløe.

Tabel 17 og 18 opsummerer udvalgte bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-227.

Tabel 17: Bivirkninger hos ≥10% af patienterne, der får opdivo og ipilimumab -checkmate -227

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 576)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 570)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda446424.4
Pyrexia180.5110.4
Ødemerb140.2120.5
Hud og subkutant væv
Udslætc344.7100.4
Kløed210.53.30
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit312.3261.4
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmertere271.9160.7
Arthralgia130.92.50.2
Gastrointestinal
Diarre/colitisf 263.6160.9
Kvalme211422.5
Forstoppelse180.3270.5
Opkast131182.3
Mavesmerterg100.290.7
Åndedrætsgård og mediastinal
Dyspnøh264.3162.1
Hostei230.2130
Hepatobiliary
Hepatitisj219101.2
Endokrin
Hypothyreoidismek160.51.20
Hyperthyreoidismel1000.50
Infektioner and Infestations
Lungebetændelsem13784
Nervesystem
Hovedpine110.560
a Inkluderer træthed og astheni.
b Inkluderer øjenlågødem ansigtsødem generaliseret ødem lokaliseret ødem ødemerødem perifer og periorbital ødemer.
c Inkluderer autoimmun dermatitis dermatitis dermatitis acneiform dermatitis allergisk dermatitis atopisk dermatitis bullous dermatitis Kontakt dermatitis exfoliativ dermatitis psoriasiform granulomatous dermatitis Rash Generaliseret lægemiddeludbrud Dyhidrotisk Eczema Eczema Exfoliative Nodhular Rash Nodhaus Nodpligaliseret lægemiddeludbrud Dyshidrotic Eczema Eczema Exfoliative ning Nodhular Sash Nodhulaus Nodpuption Dyship Dyshidrotic Eczema Eczema Exfoliative ning Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Nodhævning Rash Generaliseret lægemidlet der er udbrugt medikament udbrud Dyshidrotic eczema eczema exfoliative n udslæt udslæt erythematous udslæt makulær udslæt makulo-papulær udslæt papulær udslæt kløe udslæt pustulær toksisk hududbrud.
d Inkluderer pruritus og kløe generaliseret.
e Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag muskuloskeletal smerte myalgi og smerter i ekstremitet.
f Inkluderer colitis colitis mikroskopisk colitis ulcerøs diarré enteritis infektiøs enterocolitis enterocolitis infektiøs og enterocolitis viral.
g Inkluderer abdominal ubehag mavesmerter mavesmerter underlivssmerter øvre og abdominal ømhed.
h Inkluderer dyspnø og dyspnø -anstrengelse.
i Inkluderer hoste og produktiv hoste.
j Includes alanine aminotransferase increased aspartate aminotransferase increased autoimmune hepatitis blood bilirubin increased hepatic enzyme increased hepatic failure hepatic function abnormal hepatitis hepatitis E hepatocellular injury hepatotoxicity hyperbilirubinemia immune-mediated hepatitis liver function test abnormal liver function test increased Transaminaser steg.
k Inkluderer autoimmun thyroiditis bloddyroidea stimulerende hormon Forøget hypothyreoidisme Primær hypothyreoidisme Thyroiditis og tri-iodothyroninfrit faldt.
l Indeholder bloddyroidea-stimulerende hormon nedsat hyperthyreoidisme og tri-iodothyronin-fri forøget.
m Inkluderer lavere luftvejsinfektion Lavere luftvejsinfektion Bakteriel lungeinfektion Lungebetændelse Lungebetændelse Adenoviral lungebetændelse Aspiration Pneumonia Bakteriel lungebetændelse Klebsiella Pneumonia Influenzal lungebetændelse Viral atypisk lungebetændelse Organisering af lungearie.

Andre klinisk vigtige bivirkninger i CheckMate-227 var:

Hud og subkutant væv: urticaria alopecia erythema multiforme vitiligo

Gastrointestinal: Stomatitis pancreatitis gastritis

Muskuloskeletal og bindevæv: Arthritis Polymyalgi Rheumatica Rhabdomyolysis

Nervesystem: Perifer neuropati autoimmune encephalitis

Blod og lymfesystem: eosinophilia

Øjenlidelser: Sløret vision uveitis

Hjerte: atrieflimmer myocarditis

Tabel 18: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos ≥20% af patienterne på opdivo og ipilimumab -checkmate -227

Laboratorie abnormalitetOpdivo and IpilimumabPlatinum-dobbelt kemoterapi
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi463.67814
Lymfopeni4656015
Kemi
Hyponatræmi4112264.9
Øget Ast395260.4
Øget alt367270.7
Øget lipase3514143.4
Forøget alkalisk phosphatase343.8200.2
Øget amylase289181.9
Hypocalcæmi281.7171.3
Hyperkalæmi273.4220.4
Øget kreatinin220.9170.2
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og ipilimumab-gruppen (rækkevidde: 494 til 556 patienter) og kemoterapi-gruppe (interval: 469 til 542 patienter).

Første linjebehandling af metastatisk eller tilbagevendende NSCLC: i kombination med ipilimumab og platin-dobbelt kemoterapi

OPDIVO's sikkerhed i kombination med ipilimumab og platin-doublet kemoterapi blev evalueret i CheckMate-9LA [se Kliniske studier ]. Patienter modtog enten OPDIVO 360 mg indgivet hver 3. uge i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administreret hver 6. uge og platin-doblet kemoterapi administreret hver 3. uge i 2 cykler; eller platin-doblet kemoterapi indgivet hver 3. uge i 4 cyklusser. Den median varighed af terapi i opdivo i kombination med ipilimumab og platin-doublet kemoterapi var 6 måneder (rækkevidde: 1 dag til 19 måneder): 50% af patienterne modtog opdivo og ipilimumab i> 6 måneder og 13% af patienterne modtog OPDIVO og ipilimumab i> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 57% af patienterne, der blev behandlet med opdivo i kombination med ipilimumab og platin-doblet kemoterapi. De hyppigste (> 2%) alvorlige bivirkninger var lungebetændelse diarré Febrileutropeni Anæmi akut nyreskade muskuloskeletal smertedyspnø pneumonitis og åndedrætssvigt. Dødelige bivirkninger forekom hos 7 (2%) patienter og inkluderede lever toksicitet akut nyresvigt Sepsis pneumonitis diarré med hypokalæmi og massiv hæmoptyse ved indstillingen af ​​thrombocytopeni.

Undersøgelsesbehandling med opdivo i kombination med ipilimumab og platin-dobbelt kemoterapi blev permanent afbrudt for bivirkninger hos 24% af patienterne, og 56% havde mindst en behandling tilbageholdt for en bivirkning. De mest almindelige (> 20%) bivirkninger var træthedsmuskuloskeletal smerte kvalme diarré udslæt nedsat appetitforstoppelse og kløe.

Tabel 19 og 20 opsummerer udvalgte bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-9LA.

Tabel 19: Bivirkninger hos> 10% af patienterne, der modtager opdivo og ipilimumab og platin-doblet kemoterapi checkmate-9la

BivirkningOpdivo and Ipilimumab and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 358)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 349)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda495404.9
Pyrexia140.6100.6
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterb394.5272
Gastrointestinal
Kvalme321.7410.9
Diarrec316181.7
Forstoppelse210.6230.6
Opkast182171.4
Mavesmerterd120.6110.9
Hud og subkutant væv
Udslæte304.7100.3
Kløef 210.82.90
Alopecia110.8100.6
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit282221.7
Åndedrætsgård og mediastinal
Hosteg190.6150.9
Dyspnøh184.7143.2
Endokrin
Hypothyreoidismei190.33.40
Nervesystem
Hovedpine110.670
Svimmelhedj110.660
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer træthed og astheni.
b Inkluderer myalgi rygsmerter smerter i ekstremitetsmuskuloskeletalsmerter knoglesmerter flanke smerter muskelspasmer muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletal lidelse osteitis muskuloskeletal stivhed ikke-kardiac brystsmerter arthrritia arthritis arthropathy joint effusion psoriiatisk arthropathy synovitis.
c Inkluderer colitis ulcerøs colitis diarré og enterocolitis.
d Inkluderer abdominal ubehag mavesmerter undermagesmerter under abdominal smerte og mave -tarmsmerter.
e Includes acne dermatitis acneiform dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis bullous dermatitis generalized exfoliative dermatitis eczema keratoderma blennorrhagica palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome rash erythematous rash generalized rash macular rash maculo-papular rash Morbilliform udslæt papulær udslæt kløe udslæt hud eksfoliering hudreaktion hud toksicitet stevens-Johnson syndrom urticaria.
f Inkluderer kløe og generaliseret kløe.
g Inkluderer hoste produktiv hoste og hostesyndrom i øvre luft.
h Inkluderer dyspnø dyspnø i hvile og anstrengende dyspnø.
i Inkluderer autoimmun thyroiditis Forøget bloddyroidea stimulerende hormonhypothyreoidisme thyroiditis og nedsat fri tri-iodothyronin.
j Inkluderer svimmelhed Vertigo og Positional Vertigo.

Tabel 20: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos> 20% af patienterne på opdivo og ipilimumab og platin-doblet kemoterapi -checkmate-9LA

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Ipilimumab and Platinum-dobbelt kemoterapiPlatinum-dobbelt kemoterapi
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi7097416
Lymfopeni4164011
Neutropeni40154215
Leukopeni3610409
Thrombocytopeni234.3245
Kemi
Hyperglykæmi457422.6
Hyponatræmi3710277
Øget alt344.3241.2
Øget lipase3112102.2
Forøget alkalisk phosphatase311.2260.3
Øget amylase307191.3
Øget Ast303.5220.3
Hypomagnesæmi291.2330.6
Hypocalcæmi261.4221.8
Øget kreatinin261.2230.6
Hyperkalæmi221.7212.1
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og iPilimumab og Platinum-Doublet-kemoterapi (rækkevidde: 197 til 347 patienter) og platin-dobbelt kemoterapi (interval: 191 til 335 patienter).

Andenliniebehandling af metastatisk NSCLC

The safety of OPDIVO was evaluated in CHECKMATE-017 a randomized open-label multicenter trial in patients with metastatic squamous NSCLC and progression on or after one prior platinum doublet-based chemotherapy regimen and in CHECKMATE-057 a randomized open-label multicenter trial in patients with metastatic non-squamous NSCLC and progression on or after one prior platinum doublet-based Kemoterapiregime [se Kliniske studier ]. Disse forsøg udelukkede patienter med aktiv autoimmun sygdom medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression eller med symptomatisk interstitiel lungesygdom. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg over 60 minutter ved intravenøs infusion hver 2. uge eller docetaxel 75 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge. Den median varighed af terapi hos opdivo-behandlede patienter i checkmate-017 var 3,3 måneder (rækkevidde: 1 dag til 21,7 måneder) og i checkmate-057 var 2,6 måneder (rækkevidde: 0 til 24,0 måneder). I CheckMate-017 modtog 36% af patienterne OPDIVO i mindst 6 måneder, og 18% af patienterne modtog OPDIVO i mindst 1 år, og i CheckMate-057 30% af patienterne modtog OPDIVO i> 6 måneder og 20% ​​af patienterne modtog OPDIVO i> 1 år.

På tværs af begge forsøg var medianalderen for opdivo-behandlede patienter 61 år (rækkevidde: 37 til 85); 38% var ≥65 år gammel 61% var mandlige og 91% var hvide. Ti procent af patienterne havde hjernemetastaser, og ECOG -præstationsstatus var 0 (26%) eller 1 (74%).

I CheckMate-057 i Opdivo-armen skyldtes syv dødsfald på grund af infektion, herunder et tilfælde af Pneumocystis jirovecii Pneumoni fire skyldtes lungeemboli, og en død skyldtes limbisk encephalitis. Alvorlige bivirkninger forekom hos 46% af patienterne, der fik opdivo. OPDIVO blev afbrudt hos 11% af patienterne og blev forsinket hos 28% af patienterne for en bivirkning.

De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne, der modtog opdivo, var

Tabel 21 og 22 opsummerer udvalgte bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis checkmate-057.

Tabel 21: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af opdivo-behandlede patienter og ved en højere forekomst end docetaxel (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% klasse 3-4) checkmate-017 og checkmate-057

BivirkningOpdivo
(n = 418)
Docetaxel
(n = 397)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste310.7240
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit281.4231.5
Hud og subkutant væv
Kløe100.220
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.

Andre klinisk vigtige bivirkninger, der er observeret hos opdivo-behandlede patienter, og som forekom ved en lignende forekomst hos docetaxel-behandlede patienter og ikke anført andetsteds i afsnit 6 inkluderer: træthed/astheni (48% alle grader 5% klasse 3-4) muskuloskeletale smerter (33% alle) pleural effusion (4,5% grader) PULMONALE PULMONALE (3,3%.

Tabel 22: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer i ≥10% af OPDIVO-behandlede patienter for alle NCI CTCAE-kvaliteter og ved en højere forekomst end docetaxel (mellem armforskel på ≥5% alle kvaliteter eller ≥2% kvaliteter 3-4) -checkmate-017 og checkmate-057

Laboratorie abnormalitetOpdivoDocetaxel
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Hyponatræmi357344.9
Øget Ast271.9130.8
Forøget alkalisk phosphatase260.7180.8
Øget alt221.7170.5
Øget kreatinin180120.5
Øget TSHb14N/a6N/a
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO-gruppe (rækkevidde: 405 til 417 patienter) og Docetaxel Group (interval: 372 til 390 patienter) bortset fra TSH: OPDIVO-gruppe N = 314 og Docetaxel Group N = 297.
b Ikke klassificeret pr. NCI CTCAE V4.

Ondartet pleural mesotheliom

OPDIVO's sikkerhed i kombination med ipilimumab blev evalueret i CheckMate-743 Et randomiseret åbent forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet uanvendelig ondartet pleural mesotheliom [se Kliniske studier ]. Patienter modtog enten OPDIVO 3 mg/kg over 30 minutter ved intravenøs infusion hver 2. uge og ipilimumab 1 mg/kg over 30 minutter ved intravenøs infusion hver 6. uge i op til 2 år; eller platin-doblet kemoterapi i op til 6 cyklusser. Den medianvarighed af terapi i OPDIVO og ipilimumab-behandlede patienter var 5,6 måneder (rækkevidde: 0 til 26,2 måneder); 48% af patienterne modtog OPDIVO og ipilimumab i> 6 måneder og 24% af patienterne modtog OPDIVO og ipilimumab i> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 54% af patienterne, der blev behandlet med opdivo i kombination med ipilimumab. De hyppigste (≥2%) alvorlige bivirkninger var lungebetændelse pyrexia diarré pneumonitis pleural effusion dyspnø akut nyreskade infusion-relateret reaktionsmuskuloskeletal smerte og lungeemboli. Dødelige bivirkninger forekom hos 4 (1,3%) patienter og inkluderede pneumonitis akut hjertesvigt sepsis og encephalitis.

Både Opdivo og ipilimumab blev permanent afbrudt på grund af bivirkninger hos 23% af patienterne, og 52% havde mindst en dosis tilbageholdt på grund af en bivirkning.

De mest almindelige (≥20%) bivirkninger var træthedsmuskuloskeletalsmerter udslæt diarré dyspnø kvalme nedsat appetithoste og kløe.

Tabeller 23 og 24 opsummerer bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis CheckMate-743.

Tabel 23: Bivirkninger hos ≥10% af patienterne, der modtager opdivo og ipilimumab -checkmate -743

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 300)
Kemoterapi
(n = 284)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda434.3456
Pyrexiab181.34.60.7
Ødemerc17080
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd383.3171.1
Arthralgia1311.10
Hud og subkutant væv
Udslæte342.7110.4
Kløef2111.40
Gastrointestinal
Diarreg326121.1
Kvalme240.7432.5
Forstoppelse190.3300.7
Mavesmerterh151100.7
Opkast140182.1
Åndedrætsgård og mediastinal
Dyspnøi272.3163.2
Cougtj230.790
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit241251.4
Endokrin
Hypothyreoidismek1501.40
Infektioner and Infestations
Infektion i øvre luftvejsinfektionl120.370
Lungebetændelsem1044.22.1
a Inkluderer træthed og astheni.
b Inkluderer pyrexia og tumorassocieret feber.
c Inkluderer ødemeraliseret ødemer perifert ødem og perifer hævelse.
d Inkluderer muskuloskeletalsmerter rygsmerter knoglesmerter flanke smerter ufrivillige muskelkontraktioner Muskelspasmer Muskeltrækkende muskuloskeletale brystsmerter Muskuloskeletal stivhed Myalgi Halsmerter Ikke-hjertesmerter Smerter i brystsmerter i ekstremitet Polymyalgi Rheumatica og rygsøjle.
e Includes rash acne acneiform dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis autoimmune dermatitis bullous dermatitis contact dermatitis dermatitis drug eruption dyshidrotic eczema eczema erythematous rash exfoliative rash generalized exfoliative dermatitis generalized rash granulomatous dermatitis Keratoderma blennorrhagica makulær udslæt makulopapulær udslæt morbilliform udslæt nodulær udslæt papulær udslæt psoriasiform dermatitis pruritisk udslæt pustulær udslæt hud exfoliering hudreaktion hud toksicitet stevens-johnson syndrom toksisk hududbrud og urticaria.
f Inkluderer pruritus allergisk kløe og generaliseret kløe.
g Inkluderer diarré colitis enteritis infektiøs enteritis enterocolitis infektiøs enterocolitis mikroskopisk colitis ulcerøs colitis og viral enterocolitis.
h Inkluderer abdominal smerter abdominal ubehag Mave ømhed gastrointestinal smerte undermagesmerter og øvre mavesmerter.
i Inkluderer dyspnø dyspnø i hvile og anstrengende dyspnø.
j Inkluderer hoste produktiv hoste og hostesyndrom i øvre luft.
k Inkluderer hypothyreoidisme autoimmun thyroiditis nedsat fri tri-iodothyronin øget bloddyroidea stimulerende hormon primær hypothyreoidisme thyroiditis og autoimmun hypothyroidisme.
l Inkluderer øvre luftvejsinfektion nasopharyngitis faryngitis og rhinitis.
m Inkluderer lungebetændelse i lungebetændelse i lunge i lunge i lunge og pneumoni og pneumocystis jirovecii lungebetændelse.

Tabel 24: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos ≥20% af patienterne på opdivo og ipilimumab -checkmate -743

Laboratorie abnormalitetOpdivo and IpilimumabKemoterapi
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Hyperglykæmi533.7341.1
Øget Ast387170
Øget alt377150.4
Øget lipase341390.8
Hyponatræmi328212.9
Forøget alkalisk phosphatase313.1120
Hyperkalæmi304.1160.7
Hypocalcæmi280160
Øget amylase265130.9
Øget kreatinin200.3200.4
Hæmatologi
Lymfopeni4385714
Anæmi432.47515
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og ipilimumab-gruppen (rækkevidde: 109 til 297 patienter) og kemoterapi-gruppe (interval: 90 til 276 patienter).

Avanceret nyrecellekarcinom

Førstelinje nyrecellekarcinom

CheckMate-214

The safety of OPDIVO with ipilimumab was evaluated in CHECKMATE-214 a randomized open-label trial in 1082 patients with previously untreated advanced RCC received OPDIVO 3 mg/kg over 60 minutes with ipilimumab 1 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by OPDIVO as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (n = 547) eller sunitinib 50 mg oralt dagligt i de første 4 uger af en 6-ugers cyklus (n = 535) [se Kliniske studier ]. Den median varighed af behandlingen var 7,9 måneder (rækkevidde: 1 dag til 21,4 måneder) i OPDIVO og ipilimumab-behandlede patienter og 7,8 måneder (rækkevidde: 1 dag til 20,2 måneder) hos sunitinib-behandlede patienter. I dette forsøg blev 57% af patienterne i opdivo og ipilimumab -armen udsat for behandling i> 6 måneder, og 38% af patienterne blev udsat for behandling i> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 59% af patienterne, der fik opdivo og ipilimumab. Undersøgelsesbehandling blev afbrudt for bivirkninger hos 31% af OPDIVO- og ipilimumab -patienter. Fireogtredive procent (54%) af patienter, der modtog opdivo og ipilimumab, havde en dosisafbrydelse for en bivirkning.

De hyppigste alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥2% af patienterne behandlet med OPDIVO og ipilimumab, var diarré Pyrexia pneumonia pneumonitis hypophysitis akut nyreskade dyspnø -binyreinsufficiens og colitis; Hos patienter behandlet med sunitinib var de lungebetændelse pleural effusion og dyspnø. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var træthedsudslæt diarré muskuloskeletal smerte kløe kvalme hoste pyrexia arthralgia og nedsat appetit. De mest almindelige laboratorie abnormiteter, der er forværret sammenlignet med baseline i ≥30% af OPDIVO og ipilimumab-behandlede patienter, inkluderer øget lipaseanæmi øget kreatinin øget ALT øget AST-hyponatræmi øget amylase og lymfopeni.

Tabel 25 og 26 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter, der forekom hos> 15% af OPDIVO og ipilimumab-behandlede patienter i CheckMate-214.

Tabel 25: Bivirkninger hos> 15% af patienterne, der modtager opdivo og ipilimumab -checkmate -214

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 547)
Sunitinib
(n = 535)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Bivirkning99659976
Generel
Trætheda5886913
Pyrexia250.7170.6
Ødemerb160.5170.6
Hud og subkutant væv
Udslætc393.7251.1
Kløe/generalized pruritus330.5110
Gastrointestinal
Diarre384.6586
Kvalme302431.5
Opkast200.9282.1
Mavesmerter191.6241.9
Forstoppelse170.4180
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd374402.6
Arthralgia231.3160
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste280.2250.4
Dyspnø/anstrengende dyspnø202.4212.1
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit211.8290.9
Nervesystem
Hovedpine190.9230.9
Endokrin
Hypothyreoidisme180.4270.2
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer astheni.
b Inkluderer perifert ødemer perifer hævelse.
c Inkluderer dermatitis beskrevet som acneiform bullous og exfoliativt lægemiddeludbrud udslæt beskrevet som eksfoliativ erythematous follikulær generaliseret makulopapulær papulær pruritisk og pustulært fastudbrud.
d Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi hals smerte smerte i ekstremitet rygmarvsmerter.

Tabel 26: Laboratorieværdier forværret fra baseline a Forekommer hos> 15% af patienterne på opdivo og ipilimumab-checkmate-214

Laboratorie abnormalitetOpdivo and IpilimumabSunitinib
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget lipase48205120
Øget kreatinin422.1461.7
Øget alt417442.7
Øget Ast404.8602.1
Øget amylase3912337
Hyponatræmi3910367
Forøget alkalisk phosphatase292321
Hyperkalæmi292.4282.9
Hypocalcæmi210.4350.6
Hypomagnesæmi160.4261.6
Hæmatologi
Anæmi433649
Lymfopeni3656314
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og ipilimumab-gruppen (rækkevidde: 490 til 538 patienter) og sunitinib-gruppe (interval: 485 til 523 patienter).

Derudover oplevede en lavere andel af patienterne blandt patienter med TSH ≤Uln ved baseline en lavere andel af patienterne en behandling af behandlingsfremstilling af TSH> ULN i OPDIVO- og ipilimumab-gruppen sammenlignet med Sunitinib-gruppen (henholdsvis 31% og 61%).

CheckMate-9er

Sikkerheden af ​​opdivo med cabozantinib blev evalueret i CheckMate-9er en randomiseret open-label-undersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet avanceret RCC. Patienter modtog OPDIVO 240 mg over 30 minutter hver 2. uge med Cabozantinib 40 mg oralt en gang dagligt (n = 320) eller sunitinib 50 mg dagligt administreret oralt i 4 uger efter behandling efterfulgt af 2 uger fri (n = 320) [se Kliniske studier ]. Cabozantinib kunne afbrydes eller reduceres til 20 mg dagligt eller 20 mg hver anden dag. Den median varighed af behandlingen var 14 måneder (rækkevidde: 0,2 til 27 måneder) i opdivo og cabozantinib-behandlede patienter. I dette forsøg blev 82% af patienterne i Opdivo og Cabozantinib -armen udsat for behandling i> 6 måneder, og 60% af patienterne blev udsat for behandling i> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 48% af patienterne, der fik opdivo og cabozantinib. De hyppigste (≥2%) alvorlige bivirkninger var diarré lungebetændelse pneumonitis pulmonal emboli urinvejsinfektion og hyponatræmi. Dødelige tarmperforeringer forekom hos 3 (0,9%) patienter.

Bivirkninger, der førte til seponering af enten opdivo eller cabozantinib, forekom hos 20% af patienterne: 7% opdivo kun 8% cabozantinib og 6% begge lægemidler på grund af den samme bivirkning på samme tid. Bivirkning, der førte til dosisafbrydelse eller reduktion af enten opdivo eller cabozantinib, forekom hos 83% af patienterne: 3% OPDIVO kun 46% Cabozantinib og 21% begge lægemidler på grund af den samme bivirkning på samme tid og 6% begge lægemidler sekventielt.

De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos ≥20% af patienterne behandlet med opdivo og cabozantinib var diarré træthed hepatotoksicitet palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom stomatitis udslæt hypertension hypothyroidism muskuloskeletal smerte nedsat appetit novetit Novetit Nauea dysgeusia abdominal smerte cough og øvre respiratorisk pusning af traktinfektion.

Tabel 27 og 28 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-9er.

Tabel 27: Bivirkninger hos> 15% af patienterne, der får opdivo og cabozantinib -checkmate -9er

BivirkningOpdivo and Cabozantinib
(n = 320)
Sunitinib
(n = 320)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Gastrointestinal
Diarre647474.4
Kvalme270.6310.3
Mavesmertera221.9150.3
Opkast171.9210.3
Dyspepsib150220.3
Generel
Træthedc518508
Hepatobiliary
Hepatotoksicitetd4411265
Hud og subkutant væv
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom408418
Stomatitise373.4464.4
Udslætf363.1140
Kløe190.34.40
Vaskulær
Hypertensiong36133914
Endokrin
Hypothyreoidismeh340.3300.3
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerteri333.8293.1
Arthralgia180.390.3
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit281.9201.3
Nervesystem
Dysgeusia240220
Hovedpine160120.6
Åndedrætsgård og mediastinal
Hostej200.3170
Dysfonia170.33.40
Infektioner and Infestations
Infektion i øvre luftvejsinfektionk200.380.3
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer abdominal ubehag mavesmerter underlavesmerter under mavesmerter øvre.
b Inkluderer gastroøsofageal reflukssygdom.
c Inkluderer astheni.
d Inkluderer hepatotoksicitet ALT Forøget AST Forøget blodalkalisk phosphatase Forøget gamma-glutamyltransferase Forøget autoimmun hepatitis blod Bilirubin Forøget lægemiddelinduceret leverskade Hepatisk enzym Forøgede hepatitis hyperbilirubinæmi Liverfunktionstest Forøget leverfunktionstest Abnormale transaminaser øgede hepatisk svigt.
e Inkluderer slimhindebetændelse aphthous mavesårs ulceration.
f Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dermatitis bullous exfoliativ udslæt udslæt erythematous udslæt follikulært udslæt makulær udslæt maculo-papulær udslæt papulær udslæt pruritisk.
g Inkluderer blodtrykket øget systolisk blodtryk steg.
h Inkluderer primær hypothyreoidisme.
i Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi hals smerte smerte i ekstremitet rygmarvsmerter.
j Inkluderer produktiv hoste. K inkluderer nasopharyngitis pharyngitis rhinitis.

Tabel 28: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos> 20% af patienterne på opdivo og cabozantinib -checkmate -9er

Laboratorie abnormalitetOpdivo and CabozantinibSunitinib
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget alt799.8393.5
Øget Ast777.9572.6
Hypophosphichemia69284810
Hypocalcæmi541.9240.6
Hypomagnesæmi471.3250.3
Hyperglykæmi443.5441.7
Hyponatræmi43113612
Øget lipase41143813
Øget amylase4110286
Forøget alkalisk phosphatase412.8371.6
Øget kreatinin391.3420.6
Hyperkalæmi354.7271
Hypoglykæmi260.8140.4
Hæmatologi
Lymfopeni426.64510
Thrombocytopeni410.3709.7
Anæmi372.5614.8
Leukopeni370.3665.1
Neutropeni353.26712
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: Opdivo og Cabozantinib-gruppe (rækkevidde: 170 til 317 patienter) og Sunitinib-gruppe (interval: 173 til 311 patienter).

Tidligere behandlet nyrecellekarcinom

CheckMate-025

Opdivos sikkerhed blev evalueret i CheckMate-025 en randomiseret åben mærketforsøg hos 803 patienter med avanceret RCC, der havde oplevet sygdomsprogression under eller efter mindst en anti-angiogen behandlingsregime, der blev modtaget OPDIVO 3 mg/kg over 60 minutter ved intravenøs infusion hver 2 uge (n = 406) eller evigolimus 10 mg daglig (n = 397) Kliniske studier ]. The median duration of treatment was 5.5 months (range: 1 day to 29.6+ months) in Opdivo-treated patients and 3.7 months (range: 6 days to 25.7+ months) in everolimus-treated patients.

Dødshastighed på behandling eller inden for 30 dage efter den sidste dosis var 4,7% på OPDIVO -armen. Alvorlige bivirkninger forekom hos 47% af patienterne, der fik opdivo. Undersøgelsesbehandling blev afbrudt for bivirkninger hos 16% af OPDIVO -patienter. Fireogfyrre procent (44%) af patienter, der modtog OPDIVO, havde en dosisafbrydelse for en bivirkning.

De hyppigste alvorlige bivirkninger hos mindst 2% af patienterne var: akut nyreskade pleural effusion lungebetændelse diarré og hypercalcæmi. De mest almindelige bivirkninger (≥20%) var træthed hoste kvalme udslæt dyspnø diarré forstoppelse nedsat appetit rygsmerter og arthralgi. De mest almindelige laboratorie abnormiteter, der er forværret sammenlignet med baseline hos ≥30% af patienterne, inkluderer øget kreatinin -lymfopeni -anæmi øget AST øget alkalisk phosphatase hyponatræmi Forøget triglycerider og hyperkalæmi. Derudover blandt patienter med TSH ULN i Opdivo -gruppen sammenlignet med Everolimus -gruppen (henholdsvis 26% og 14%).

Tabel 29 og 30 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter i checkmate-025.

Tabel 29: Bivirkninger hos> 15% af patienterne, der modtager OPDivo Checkmate-025

BivirkningOpdivo
(n = 406)
Everolimus
(n = 397)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Bivirkning98569662
Generel
Trætheda566577
Pyrexia170.7200.8
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste340380.5
Dyspnø/anstrengende dyspnø273312
Øvre luftvejsinfektionb180110
Gastrointestinal
Kvalme280.5291
Diarrec252.2321.8
Forstoppelse230.5180.5
Opkast160.5160.5
Hud og subkutant væv
Udslætd281.5361
Kløe/generalized pruritus190140
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit231.2301.5
Muskuloskeletal og bindevæv
Arthralgia201140.5
Rygsmerter213.4162.8
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer astheni nedsat aktivitets træthed og ubehag.
b Inkluderer nasopharyngitis pharyngitis rhinitis og viral øvre luftvejsinfektion (URI).
c Inkluderer colitis enterocolitis og gastroenteritis.
d Inkluderer dermatitis acneiform dermatitis erythematous udslæt generaliseret udslæt makulær udslæt makulopulær udslæt papulær udslæt kløe udslæt erythema multiforme og erytema.

Andre klinisk vigtige bivirkninger i CheckMate-025 var:

Generel Disorders and Administration Site Conditions: peripheral edema/edema

Gastrointestinal Disorders: mavesmerter/discomfort

Muskuloskeletal og bindevæv Disorders: extremity pain musculoskeletal pain

Nervesystemforstyrrelser: Hovedpine/migræne perifer neuropati

Undersøgelser: Vægten faldt

Hudforstyrrelser : palmar-plantar erythrodysesthesia

Tabel 30: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos> 15% af patienterne på opdivo -checkmate -025

Laboratorie abnormalitetOpdivoEverolimus
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Lymfopeni4265311
Anæmi3986916
Kemi
Øget kreatinin422451.6
Øget Ast332.8391.6
Forøget alkalisk phosphatase322.3320.8
Hyponatræmi327266
Hyperkalæmi304202.1
Hypocalcæmi230.9261.3
Øget alt223.2310.8
Hypercalcæmi193.260.3
Lipider
Forøgede triglycerider321.56711
Øget kolesterol210.3551.4
aHver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: OPDivo Group (rækkevidde: 259 til 401 patienter) og everolimus-gruppe (rækkevidde: 257 til 376 patienter).

Klassisk Hodgkin -lymfom

OPDIVO's sikkerhed blev evalueret hos 266 voksne patienter med CHL (243 patienter i CheckMate-205 og 23 patienter i CheckMate-039-forsøgene) [See Kliniske studier ]. Patients received Opdivo 3 mg/kg as an intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression maximal clinical benhvisit or unacceptable toxicity.

Medianalderen var 34 år (rækkevidde: 18 til 72) 98% af patienterne havde modtaget autolog HSCT Ingen havde modtaget allogen HSCT, og 74% havde modtaget brentuximab Vedotin. Det median antal tidligere systemiske regimer var 4 (rækkevidde: 2 til 15). Patienter modtog en median på 23 doser (cyklusser) af opdivo (rækkevidde: 1 til 48) med en median varighed af terapi på 11 måneder (rækkevidde: 0 til 23 måneder).

Elleve patienter døde af andre årsager end sygdomsprogression: 3 af bivirkninger inden for 30 dage efter den sidste nivolumab -dosis 2 fra infektion 8 til 9 måneder efter afslutningen af ​​nivolumab og 6 fra komplikationer af allogen HSCT. Alvorlige bivirkninger forekom hos 26% af patienterne. Dosisforsinkelse for en bivirkning forekom hos 34% af patienterne. Opdivo blev afbrudt på grund af bivirkninger hos 7% af patienterne.

De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥1% af patienterne var lungebetændelse-infusionsrelateret reaktion Pyrexia colitis eller diarré pleural effusion pneumonitis og udslæt. De mest almindelige bivirkninger (≥20%) blandt alle patienter var øvre luftvejsinfektionsinfektions træthed hoste diarré pyrexia muskuloskeletal smerte udslæt kvalme og kløe.

Tabel 31 og 32 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-205 og CheckMate-039.

Tabel 31: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne CheckMate-205 og CheckMate-039

BivirkningaOpdivo
(n = 266)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektionb440.8
Lungebetændelse/bronchopneumoniac133.8
Nasal overbelastning110
Generel
Træthedd391.9
Pyrexia29<1
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste360
Dyspnø/anstrengende dyspnø151.5
Gastrointestinal
Diarree331.5
Kvalme200
Opkast19<1
Mavesmerterf 16<1
Forstoppelse140.4
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterg261.1
Arthralgia16<1
Hud og subkutant væv
Udslæth241.5
Kløe200
Nervesystem
Hovedpine17<1
Neuropati periferi12<1
Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer
Infusionsrelateret reaktion14<1
Endokrin
Hypothyreoidisme/thyroiditis120
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer begivenheder, der forekommer op til 30 dage efter sidste nivolumab -dosis uanset årsagssammenhæng. Efter en immunmedieret bivirkningsreaktion blev reaktioner efter nivolumab inkluderet inkluderet, hvis de forekom op til 30 dage efter afslutningen af ​​det indledende Nivolumab-kursus.
b Inkluderer nasopharyngitis pharyngitis rhinitis og bihulebetændelse.
c Inkluderer lungebetændelse bakteriel lungebetændelse mycoplasmal pneumocystis jirovecii lungebetændelse.
d Inkluderer astheni.
e Inkluderer colitis.
f Inkluderer abdominal ubehag og øvre mavesmerter.
g Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi nakkesmerter og smerter i ekstremiteten.
h Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dermatitis exfoliativ og udslæt beskrevet som makulær papulær makulopapulær pruritisk eksfoliativ eller acneiform.
i Inkluderer hyperestesi hypoestesi paræstesi dysestesi perifer motorisk neuropati perifer sensorisk neuropati og polyneuropati. Disse numre er specifikke for behandlingsvindede begivenheder.

Yderligere oplysninger om klinisk vigtige bivirkninger:

Immunmedieret pneumonitis

I CheckMate-205 og CheckMate-039 pneumonitis inklusive interstitiel lungesygdom forekom i 6,0% (16/266) af patienter, der fik opdivo. Immunmedieret pneumonitis forekom hos 4,9% (13/266) af patienter, der fik opdivo (en klasse 3 og 12 klasse 2). Mediantiden til indtræden var 4,5 måneder (rækkevidde: 5 dage til 12 måneder). Alle 13 patienter modtog systemiske kortikosteroider med opløsning hos 12. Fire patienter, der permanent afbrød OPDIVO på grund af pneumonitis. Otte patienter fortsatte Opdivo (tre efter dosisforsinkelse), hvoraf to havde gentagelse af pneumonitis.

Perifer neuropati

Behandling-emergent Perifer neuropati was reported in 12% (31/266) of all patients receiving Opdivo. Twenty-eight patients (11%) had new-onset Perifer neuropati and 3 patients had worsening of neuropathy from baseline. The median time to onset was 50 (range: 1 to 309) days.

Komplikationer af allogen HSCT efter opdivo

Af 17 patienter med CHL fra CheckMate-205 og CheckMate-039-forsøgene, der gennemgik allogen HSCT efter behandling med OPDIVO 6-patienter (35%) døde af transplantationsrelaterede komplikationer. Fem dødsfald forekom i indstillingen af ​​svær (grad 3 til 4) eller ildfast GVHD. Hyperacute GVHD forekom hos 2 patienter (12%), og grad 3 eller højere GVHD blev rapporteret hos 5 patienter (29%). Hepatisk VOD forekom hos 1 patient, der modtog reduceret intensitet konditioneret allogen HSCT og døde af GVHD og multi-organ-fiasko.

Tabel 32 opsummerer laboratorie abnormiteter hos patienter med CHL. De mest almindelige (≥20%) behandlingsvindlaboratorie abnormiteter inkluderede cytopenias leverfunktion abnormiteter og øget lipase. Andre almindelige fund (≥10%) omfattede øget kreatininelektrolytabnormaliteter og øget amylase.

Tabel 32: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate-205 og checkmate-039

Laboratorie abnormalitetOpdivoa
(n = 266)
Alle karakterer (%)bGrad 3-4 (%)b
Hæmatologi
Leukopeni384.5
Neutropeni375
Thrombocytopeni373
Lymfopeni3211
Anæmi262.6
Kemic
Øget Ast332.6
Øget alt313.4
Øget lipase229
Forøget alkalisk phosphatase201.5
Hyponatræmi201.1
Hypokalæmi161.9
Øget kreatinin16<1
Hypocalcæmi15<1
Hyperkalæmi151.5
Hypomagnesæmi14<1
Øget amylase131.5
Øget bilirubin111.5
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratorie på studiet: 203 til 266 patienter.
b Inkluderer begivenheder, der forekommer op til 30 dage efter sidste nivolumab -dosis. Efter en immunmedieret bivirkningsreaktion blev reaktioner efter nivolumab inkluderet inkluderet, hvis de forekom inden for 30 dage efter afslutningen af ​​det indledende Nivolumab-kursus.
c Derudover blev der rapporteret i sikkerhedspopulationens faste hyperglykæmi (al grad 1-2) hos 27 ud af 69 (39%) evaluerbare patienter og fastende hypoglykæmi (al grad 1-2) hos 11 af 69 (16%).

Squamøs cellekarcinom i hovedet og nakken

Opdivos sikkerhed blev evalueret i CheckMate-141 en randomiseret aktivkontrolleret open-label multicenterforsøg hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk SCCHN med progression i eller inden for 6 måneder efter modtagelse af tidligere platinbaseret terapi [se Kliniske studier ]. Forsøget udelukkede patienter med aktiv autoimmun sygdom medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression eller tilbagevendende eller metastatisk karcinom af Nasopharynx-pladsecellekarcinomet af ukendt primær histologi spytkirtel eller ikke-skelamo histologier (f.eks. Mucosal melanom). Patients received OPDIVO 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (n=236) or investigator’s choice of either cetuximab (400 mg/m² initial dose intravenously followed by 250 mg/m² weekly) or methotrexate (40 to 60 mg/m² intravenously weekly) or docetaxel (30 to 40 mg/m² intravenously ugentligt). Den median varighed af eksponering for nivolumab var 1,9 måneder (rækkevidde: 1 dag til 16,1 måneder) hos opdivo-behandlede patienter. I dette forsøg modtog 18% af patienterne OPDIVO i> 6 måneder, og 2,5% af patienterne modtog OPDIVO i> 1 år.

Medianalderen for alle randomiserede patienter var 60 år (rækkevidde: 28 til 83); 28% af patienterne i Opdivo -gruppen var ≥65 år og 37% i komparatorgruppen var ≥65 år 83% var mandlige og 83% var hvide 12% var asiatiske og 4% var sorte. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (20%) eller 1 (78%) 45% af patienterne modtog kun en forudgående linje med systemisk terapi, at de resterende 55% af patienterne havde to eller flere tidligere terapilinjer, og 90% havde tidligere strålebehandling.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 49% af patienterne, der fik opdivo. OPDIVO blev afbrudt hos 14% af patienterne og blev forsinket hos 24% af patienterne for en bivirkning. Bivirkninger og laboratorie abnormaliteter, der forekom hos patienter med SCCHN, svarede generelt til dem, der forekom hos patienter med melanom og NSCLC.

De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne, der fik opdivo, var lungebetændelse dyspnø respiratorisk svigt i luftvejsinfektion og sepsis. De mest almindelige bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af OPDIVO-behandlede patienter, og ved en højere forekomst end efterforskerens valg var hoste og dyspnø. De mest almindelige laboratorie abnormaliteter, der forekom i ≥10% af opdivo-behandlede patienter, og ved en højere forekomst end efterforskerens valg blev øget alkalisk phosphatase øget amylase hypercalcæmi hyperkalæmi og øget TSH.

Adjuvansbehandling af urotelkarcinom (UC)

Opdivos sikkerhed blev evalueret i CheckMate-274 et randomiseret dobbeltblindt multicenterforsøg med adjuvans opdivo versus placebo hos voksne patienter, der havde gennemgået radikal resektion af UC, der stammer fra blæren eller øvre urinvej (nyrebækken eller ureter) og var i høj risiko for at få en gentagelse [se Kliniske studier ]. Patients received Opdivo 240 mg by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks (n = 351) or placebo (n = 348) until recurrence or unacceptable toxicity for a maximum of 1 year. The median duration of Opdivo treatment was 8.8 months (range: 0 to 12.5).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 30% af OPDIVO -patienter. Den hyppigste alvorlige bivirkning, der blev rapporteret hos ≥2% af patienterne, var urinvejsinfektion. Dødelige bivirkninger forekom hos 1% af patienterne; Disse omfattede begivenheder af pneumonitis (0,6%). Opdivo blev afbrudt for bivirkninger hos 18% af patienterne. OPDIVO blev forsinket for bivirkning hos 33% af patienterne.

De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var udslæt træthedsdiarré pruritus muskuloskeletal smerte og urinvejsinfektion.

Tabel 33 og 34 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-274.

Tabel 33: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, kontrollerer 274

BivirkningOpdivo
(n = 351)
Placebo
(n = 348)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hud og subkutant væv
Udslæta361.7190.3
Kløe300160
Generel
Træthed/Asthenia361.1320.3
Pyrexia100.3100.3
Gastrointestinal
Diarreb302.8271.7
Kvalme160.6130
Mavesmerterc150.9150.6
Forstoppelse130.3150.3
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd280.6240.9
Arthralgia110.3130
Infektioner
Urinvejsinfektione226239
Infektion i øvre luftvejsinfektionf 160.3160.6
Endokrin
Hyperthyreoidisme1101.10
Hypothyreoidisme1102.30
Nyre- og urinforstyrrelser
Nyredysfunktiong171.7160.9
Åndedrætsgård og mediastinal
Hosteh140110
Dyspnøi110.360.3
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit130.970.3
Nervesystem Disorders
Svimmelhedj110.390
Hepatobiliary
Hepatitisk11480.6
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer acne blister dermatitis dermatitis acneiform dermatitis allergisk dermatitis Kontakt eksemeksem asteatotisk eksem nummulær erythema erythema Multiforme Lichen Sclerosus Lichenoid Keratosis Pemphigoid Fousensitivitetsreaktion Pigmenteringsforstyrrelse Psoriasias Rash Rash Earthematous Rash Mac Maculopapular udslæt Papular udslæt Spidsmæssig rosacea hud eksfoliering hudlæsion hudreaktion giftigt hududbrud og urticaria.
b Inkluderer colitis colitis mikroskopisk diarré duodenitis enteritis immunmedieret enterocolitis.
c Inkluderer abdominal smerter abdominal ubehag Mave ømhed nedre og øvre abdominal smerte.
d Inkluderer muskuloskeletalsmerter rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi hals smerte smerte i ekstremitet og rygmarvssmerter.
e Inkluderer cystitis Escherichia urinvejsinfektion Pyelonephritis pyelonephritis akut pyelonephritis kronisk urethritis urinvejs infektion infektion i urinvejsinfektion bakteriel urinvejsinfektion Staphylococcal og urosepsis.
f Inkluderer øvre luftvejsinfektion nasopharyngitis faryngitis og rhinitis.
g Inkluderer akut nyreskade autoimmun nefritis blodkreatinin øget glomerulær filtreringshastighed faldt immunmedieret nefritis nefritis nyresvigt og nedsat nyrefunktion.
h Inkluderer hoste produktiv hoste og hostesyndrom i øvre luft.
i Inkluderer dyspnø og anstrengende dyspnø.
j Inkluderer svimmelhed postural svimmelhed og svimmelhed.
k Inkluderer aspartataminotransferase Forøget alaninaminotransferase Forøget blod Bilirubin Forøget cholangitis medikamentinduceret leverskade leverfejl Hepatisk funktion abnormal hepatitis hepatocellulær skade hyperbilirubinæmi gamma-glutamyloverførsler øget leverskade og transaminases øgede.

Tabel 34: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea, der forekommer hos ≥10% af patienter -checkmate -274

Laboratorie abnormalitetOpdivo
(n = 351)
Placebo
(n = 348)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget kreatinin361.7362.6
Øget amylase348233.2
Øget lipase33123110
Hyperkalæmi325306
Forøget alkalisk phosphatase242.3150.6
Øget Ast243.5160.9
Øget alt232.9150.6
Hyponatræmi224.1171.8
Hypocalcæmi171.2110.9
Hypomagnesæmi16090
Hypercalcæmi120.380.3
Hæmatologi
Lymfopeni332.9271.5
Anæmi301.4280.9
Neutropeni110.6100.3
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO-gruppe (rækkevidde: 322 til 348 patienter) og placebogruppe (interval: 312 til 341 patienter).

Første-linjebehandling af uopsættelige eller metastatiske UC

OPDIVO's sikkerhed blev evalueret i CheckMate-901 en randomiseret open-label-undersøgelse hos cisplatinberettigede patienter med uforsigtigt eller metastatisk UC [se Kliniske studier ]. Patients received either Opdivo 360 mg with cisplatin and gemcitabine every 3 weeks for up to 6 cycles followed by single-agent Opdivo 480 mg every 4 weeks up to 2 years (n = 304) or cisplatin and gemcitabine Kemoterapi every 3 weeks for up to 6 cycles (n = 288). Patients discontinuing cisplatin alone were permitted to switch to carboplatin.

Blandt patienter, der modtog opdivo med kemoterapi, var medianvarigheden af ​​OPDIVO -eksponering 7,4 måneder (interval: 0,03 til 47,9 måneder). Alvorlige bivirkninger forekom hos 48% af patienterne, der fik opdivo i kombination med kemoterapi. De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2%af patienterne, der modtog opdivo med kemoterapi, var urinvejsinfektion (4,9%) akut nyreskade (4,3%) anæmi (3%) lungeemboli (2,6%) sepsis (2,3%) og blodpladetælling faldt (2,3%). De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var kvalme til træthedsmuskuloskeletal smerteforstoppelse nedsat appetitudslæt opkast og perifer neuropati.

Dødelige bivirkninger forekom hos 3,6% af patienterne, der modtog OPDIVO i kombination med kemoterapi; Disse inkluderede sepsis (1%).

Opdivo and/or Kemoterapi were discontinued in 30% of patients and were delayed in 67% of patients for an adverse reaction.

Tabel 35 og 36 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-901.

Tabel 35: Bivirkninger, der forekommer i ≥10% af de behandlede patienter, checkmate-901

BivirkningOpdivo and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 304)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 288)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Gastrointestinal disorders
Kvalme520.3531
Forstoppelse300280.7
Opkast231.3192.1
Diarrea192140
Mavesmerterb140.390.3
Generel
Træthedc483.9434.2
Ødemerd18090.3
Pyrexiae141140
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterf333210.3
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit301.6191
Hud og subkutant væv
Udslætg252.370.3
Kløe170.73.50
Nervesystem Disorders
Perifer neuropatih200.7140
Hovedpinei11050
Infektioner
Urinvejsinfektionj198188
Endokrin disorders
Hypothyreoidismek1700.30
Nyre- og urinforstyrrelser
Nyredysfunktionl146111.7
Hæmaturi11171.4
Undersøgelser
Vægten faldt110.360
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer colitis immunmedieret enterocolitis.
b Inkluderer øvre abdominal smerte underliv smerter i abdominal ubehag.
c Inkluderer astheni.
d Inkluderer perifert ødem hævelse Perifer hævelse lokaliseret ødem hævelse ansigt ødem testikel ødem gravitationsødem og ødem kønsorgan.
e Inkluderer hypertermi kropstemperatur forøget og hyperpyrexi.
f Inkluderer rygsmerter Arthralgia knoglesmerter arthritis muskuloskeletal brystsmerter ikke-hjertesmerter smerter myalgi nakkesmerter i ekstremitet og rygmarvsmerter.
g Includes maculopapular rash erythematous rash macular rash papular rash pustular rash acneiform dermatitis dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis exfoliative rash eczema asteatotic erythema multiforme palmar­plantar erythrodysesthesia syndrome eczema dermatitis exfoliative generalized og hudfoliering.
h Inkluderer paræstesi -perifer sensorisk neuropati hypoestesi dysestesi neuralgia hyperestesi perifer motor neuropati polyneuropati.
i Inkluderer occipital neuralgi.
j Inkluderer urosepsis cystitis pyelonephritis pyelonephritis akut urinvejsinfektion enterokokk Escherichia urinvejsinfektion.
k Inkluderer blodstimulerende hormon forøget.
l Inkluderer akut nyreskade nyresvigt nyrenal nedsat glomerulær filtreringshastighed reduceret anuria azotæmi.

Tabel 36: Valgte laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥20% af patienterne -checkmate -901

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 304)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 288)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi88218021
Neutropeni82357628
Lymfopeni71175613
Thrombocytopeni6013518
Kemi
Øget kreatinin532.4421.1
Hypomagnesæmi483.8391.5
Hyponatræmi4313398
Hyperglykæmi413.9373.2
Hypocalcæmi362.1241.1
Hyperkalæmi333.0321.1
Øget amylase324.2233.6
Øget Ast312.4170.7
Øget alt292.4190.7
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: OPDivo Group (rækkevidde: 289-301 patienter) og kemoterapi-gruppe (rækkevidde: 265-281 patienter).

Tidligere behandlet avanceret eller metastatisk UC

OPDIVOs sikkerhed blev evalueret i CheckMate-275 en enkelt armforsøg, hvor 270 patienter med lokalt avanceret eller metastatisk UC havde sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi eller havde sygdomsprogression inden for 12 måneder efter neoadjuvant eller adjuvansbehandling med platinholdig kemoterapi [See Kliniske studier ]. Patients received Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of treatment was 3.3 months (range: 0 to 13.4+). Forty-six percent (46%) of patients had a dose interruption for an adverse reaction.

Fjorten patienter (5,2%) døde af andre årsager end sygdomsprogression. Dette inkluderer 4 patienter (1,5%), der døde af pneumonitis eller hjerte -kar -svigt, som blev tilskrevet behandling med OPDIVO. Alvorlige bivirkninger forekom hos 54% af patienterne. Opdivo blev afbrudt for bivirkninger hos 17% af patienterne.

De hyppigste alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥2% af patienterne, var urinvejsinfektion sepsis diarré tyndtarmeobstruktion og generel forringelse af fysisk sundhed. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var træthedsmuskuloskeletalsmerter kvalme og nedsat appetit.

Tabel 37 og 38 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-275.

Tabel 37: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, kontrollerer 275

BivirkningOpdivo
(n = 270)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Bivirkning9951
Generel
Asthenia/træthed/ubehag467
Pyrexia/tumor associated feber170.4
Ødemer/peripheral edema/peripheral hævelse130.4
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmertera302.6
Arthralgia100.7
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit222.2
Gastrointestinal
Kvalme220.7
Diarre172.6
Forstoppelse160.4
Mavesmerterb131.5
Opkast121.9
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste/productive hoste180
Dyspnø/anstrengende dyspnø143.3
Infektioner
Urinvejsinfektion/escherichia/fungal Urinvejsinfektion177
Hud og subkutant væv
Udslætc161.5
Kløe120
Endokrin
Skjoldbruskkirtelforstyrrelserd150
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi nakkesmerter smerte i ekstremitet og rygsmerter.
b Inkluderer abdominal ubehag nedre og øvre mavesmerter.
c Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dermatitis bullous og udslæt beskrevet som generaliseret makulær makulopapulær eller kløe.
d Inkluderer autoimmun thyroiditis blod TSH Redning blod TSH Forøg Hyperthyreoidisme Hypothyreoidisme Thyroiditis Thyroxin faldt thyroxinfrit forøget thyroxin Forøget tri-iodothyroninfrit øget triiodothyronin steg.

Tabel 38: Laboratorie abnormiteter forværret fra baseline, der forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate -275

Laboratorie abnormalitetOpdivoa
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Hyperglykæmi422.4
Hyponatræmi4111
Øget kreatinin392
Forøget alkalisk phosphatase335.5
Hypocalcæmi260.8
Øget Ast243.5
Øget lipase207
Hyperkalæmi191.2
Øget alt181.2
Øget amylase184.4
Hypomagnesæmi160
Hæmatologi
Lymfopeni429
Anæmi407
Thrombocytopeni152.4
Leukopeni110
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både baseline og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: Range: 84 til 256 patienter.

MSI-H eller DMMR metastatisk kolorektal kræft

Behandling Of MSI-H Or dMMR mCRC: In Combination With Ipilimumab

OPDIVO's sikkerhed i kombination med ipilimumab eller som et enkelt middel blev evalueret i CheckMate-8HW en randomiseret åben mærket tre armforsøg i Immunoterapi naive patienter med MSI-H eller DMMR mcrc [se Kliniske studier ]. Patients received one of the following:

  • Opdivo 240 mg every 3 weeks and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for a maximum of 4 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Opdivo 240 mg every 2 weeks for 6 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Undersøgerens valg Kemoterapi: Mfolfox eller Folfiri [Se Kliniske studier ].

I opdivo- og ipilimumabarmen var medianvarigheden af ​​eksponering for OPDIVO 20,5 måneder (interval: 0 til 35,9 måneder) 70% af patienterne blev udsat i> 6 måneder og 63% blev udsat for> 1 år. I OPDIVO -armen var medianvarigheden af ​​eksponering for opdivo 16,4 måneder (interval: 0 til 36 måneder) 64% af patienterne blev udsat i> 6 måneder og 54% blev udsat for> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 46% af patienterne, der fik opdivo i kombination med ipilimumab, og 39% af patienterne modtog OPDIVO alene. De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥1%af patienterne, der modtog opdivo med ipilimumab, var binyreinsufficiens (2,8%) hypophysitis (2,8%) diarré (2,0%) abdominal smerte (2,0%) tynd tarmobstruktion (1,0%) pneumonia (1,7%) akut nyreskade (1,4%) immun medieret enterocolitis (1,4%) pneumonia (1,7%) akut nyreskade (1,4%) immun medieret enterocolitis (1,4%) Pneumonitis (1,4%) colitis (1,1%) stor tarmobstruktion (1,1%) og urinvejsinfektion (1,1%). De hyppigste alvorlige bivirkninger, der er rapporteret hos> 1%af patienterne, der modtog OPDIVO som et enkelt middel, var tarmobstruktion (2,3%) akut nyreskade (1,7%) Covid-19 (1,7%) abdominal smerte (1,4%) diarré (1,4%) ileus (1,4%) subileus (1,4%) pulmonal embolisme (1,4%) Adrenal Insufficien lungebetændelse (1,1%).

Dødelige bivirkninger forekom hos 2 (0,6%) patienter, der modtog OPDIVO i kombination med ipilimumab; Disse omfattede myocarditis og pneumonitis (1 hver). Dødelige bivirkninger, der forekom hos 3 (0,9%) patienter, der modtog OPDIVO som et enkelt middel; Disse omfattede pneumonitis (n = 2) og myasthenia gravis.

Opdivo og/eller ipilimumab blev permanent afbrudt hos 19% af patienterne, der fik kombinationen. De hyppigste bivirkninger (> 1%), der førte til permanent seponering, var binyreinsufficiens (1,4%) immunmedieret enterocolitis (1,1%) og pneumonitis (1,1%). OPDIVO blev permanent afbrudt hos 13% af patienterne, der modtog enkeltmiddel Opdivo. Bivirkninger, der førte til forsinkelsen af ​​opdivo og/eller ipilimumab, forekom hos 48% af patienterne, der fik kombinationen; Enkelt middel opdivo blev forsinket hos 37% af patienterne på grund af bivirkninger.

De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos ≥20% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med ipilimumab var træthedsdiarré pruritus abdominal smerte muskuloskeletal smerte og kvalme. De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos ≥20% af patienterne, der blev behandlet med OPDIVO som et enkelt middel, var træthedsdiarré abdominal smerte kløe og muskuloskeletalsmerter.

Tabel 39 og 40 opsummerer udvalgte bivirkninger og udvalgte laboratorieafvik for OPDIVO i kombination med ipilimumab og den enkelte middel OPDIVO-arme henholdsvis i CheckMate-8HW.

Tabel 39: Bivirkningera hos ≥10% hos patienter med en forskel mellem våben på> 5% for alle kvaliteter i CheckMate-8HW

BivirkningOpdivo and ipilimumab
(n = 352)
Opdivo
(n = 351)
Alle karakterer (%)Grad 3 eller 4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3 Or4 (%)
Gastrointestinal
Diarrea354.5303.4
Hud og subkutant væv
Kløe300230
Muskuloskeletal og bindevæv
Arthralgia200.6150.6
Endokrin
Hypothyreoidisme180.6100
Hyperthyreoidisme12050
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V5.
a Inkluderer colitis diarré enterocolitis immunmedieret enterocolitis

Tabel 40: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Hos ≥10% af patienterne og en forskel mellem våben på> 5% for alle karakterer CheckMate-8HW

Laboratorie abnormalitetaOpdivo and Ipilimumab
(n = 352)
Opdivo
(n = 351)
Alle karakterer (%)Grad 3-eller 4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3 eller -4 (%)
Hæmatologi
Lymfocytter faldt305374
Neutrofiler faldt211.7120.6
Kemi
Lipase steg44103211
Amylase steg414.6335
Alt steg393.5321.4
AST steg383.2291.4
Natrium faldt363.2302.3
Kreatinin steg322251.4
Kalium steg291.2350.9
Glukose faldt170120
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og ipilimumab-gruppen (rækkevidde: 108 til 343 patienter) eller Nivolumab-gruppe (interval: 102 til 348 patienter).

MSI-H eller DMMR MCRC efter progression efter behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan

Sikkerheden ved OPDIVO, der administreres som et enkelt middel eller i kombination med ipilimumab, blev evalueret i CheckMate-142 et ikke-randomiseret flere parallel-kohort open-label-forsøg [se Kliniske studier ]. In CHECKMATE-142 74 patients with mCRC received Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression or until intolerable toxicity and 119 patients with mCRC received Opdivo 3 mg/kg and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for 4 doses then Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks until disease progression or until unacceptable toxicity.

I opdivo med ipilimumab -kohort forekom alvorlige bivirkninger hos 47% af patienterne. Behandlingen blev afbrudt hos 13% af patienterne og forsinket hos 45% af patienterne for en bivirkning. De hyppigste alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥2% af patienterne, var colitis/diarréhepatiske begivenheder abdominal smerte akut nyreskade pyrexia og dehydrering. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos ≥20% af patienterne) var træthedsdiarré Pyrexia muskuloskeletalsmerter abdominal smerte kløe kvalme udslæt nedsat appetit og opkast.

Tabel 41 og 42 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorie abnormiteter i checkmate-142. Baseret på design af checkmate-142 kan dataene nedenfor ikke bruges til at identificere statistisk signifikante forskelle mellem de to kohorter, der er opsummeret nedenfor for enhver bivirkning.

Tabel 41: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, kontrollerer-142

BivirkningOpdivo
(n = 74)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 119)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Generel
Trætheda545496
Pyrexia240360
Ødemerb12070
Gastrointestinal
Diarre432.7453.4
Mavesmerterc342.7305
Kvalme341.4260.8
Opkast284.1201.7
Forstoppelse200150
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd281.4363.4
Arthralgia190140.8
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste260190.8
Dyspnø81131.7
Hud og subkutant væv
Udslæte231.4254.2
Kløe190281.7
Tør hud70110
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektionf 20090
Endokrin
Hyperglykæmi192.761
Hypothyreoidisme50140.8
Hyperthyreoidisme40120
Nervesystem
Hovedpine160171.7
Svimmelhed140110
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit141.4201.7
Psykiatrisk
Søvnløshed90130.8
Undersøgelser
Vægten faldt80100
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer astheni.
b Inkluderer perifert ødem og perifer hævelse.
c Inkluderer smerter i øvre abdominal smerter i undermag og abdominal ubehag.
d Inkluderer rygsmerter i ekstremiteten Myalgia nakkesmerter og knoglesmerter.
e Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform og udslæt beskrevet som maculo-papulær erythematøs og generaliseret.
f Inkluderer nasopharyngitis og rhinitis.

Klinisk vigtige bivirkninger rapporteret i <10% of patients receiving Opdivo with ipilimumab were encephalitis (0.8%) necrotizing myositis (0.8%) and uveitis (0.8%).

Tabel 42: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea, der forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate -142

Laboratorie abnormalitetOpdivo
(n = 74)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 119)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi507429
Lymfopeni367256
Neutropeni204.3180
Thrombocytopeni161.4260.9
Kemi
Forøget alkalisk phosphatase372.8285
Øget lipase33193912
Øget alt322.83312
Øget Ast311.44012
Hyponatræmi274.3265
Hypocalcæmi190160
Hypomagnesæmi170180
Øget amylase164.8363.4
Øget bilirubin144.2215
Hypokalæmi140151.8
Øget kreatinin120253.6
Hyperkalæmi110230.9
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet til rådighed. Antal evaluerende patienter varierer fra 62 til 71 for OPDIVO -kohorten og fra 87 til 114 for OPDIVO og ipilimumab -kohorten.

Hepatocellulært karcinom

Uansættelig eller metastatisk hepatocellulær karcinom (HCC)

OPDIVO's sikkerhed i kombination med ipilimumab blev evalueret i CheckMate-9DW en randomiseret open-label-undersøgelse hos voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk HCC [Se Kliniske studier ]. Patients received Opdivo i kombination med ipilimumab (n = 332) or investigator’s choice of lenvatinib (n=275) or sorafenib (n=50) at the following dosage:

  • Opdivo 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes in combination with ipilimumab 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks for a maximum of 4 doses followed by single-agent Opdivo at 480 mg administered intravenously over 30 minutes every 4 weeks or
  • Undersøgerens valg:
    • Lenvatinib 8 mg oralt dagligt (hvis kropsvægt <60 kg) or 12 mg orally daily (if body weight ≥60 kg) or
    • Sorafenib 400 mg oralt to gange dagligt

I opdivo- og ipilimumabarmen var medianvarigheden af ​​eksponering for opdivo 4,7 måneder (rækkevidde: rækkevidde: <0.1 to 24.4 months) 45% were exposed for>6 måneder og 30% blev udsat for> 1 år.

Hvad bruges Dorzolamide Timolol til

Alvorlige bivirkninger forekom hos 53% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med ipilimumab. De hyppigste ikke-lever-relaterede alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2%af patienterne, der modtog OPDIVO i kombination med ipilimumab, var diarré/colitis (4,5%) gastrointestinal blødning (3%) og udslæt (2,4%).

Leverrelaterede alvorlige bivirkninger forekom hos 17% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med ipilimumab inklusive grad 3-4 begivenheder hos 16% af patienterne. De hyppigst rapporterede, at alle leverrelaterede alvorlige bivirkninger, der forekom hos ≥1%af patienterne, der modtog OPDIVO i kombination med ipilimumab, var immunmedieret hepatitis (3%) steg AST/ALT (3%) leverfejl (2,4%) ascites (2,4%) og hepatotoksicitet (1,2%).

Dødelige bivirkninger forekom hos 12 (3,6%) patienter, der modtog OPDIVO i kombination med ipilimumab; Disse omfattede 4 (1,2%) patienter, der døde på grund af immunmedieret eller autoimmun hepatitis og 4 (1,2%) patienter, der døde af leverfejl.

Permanente ophør af opdivo på grund af en bivirkning forekom hos 27% af patienterne. Bivirkninger, der førte til permanent seponering af opdivo hos> 1%af patienterne, inkluderede immunmedieret hepatitis (1,8%) diarré/colitis (1,8%) leverfejl (1,2%).

Doseringsafbrydelser af Opdivo på grund af en bivirkning forekom hos 62% af patienterne. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse hos> 5%af patienterne, inkluderede øget AST (13%) øget ALT (11%) og diarré/colitis (8%).

De mest almindelige (> 20%) bivirkninger var udslæt kløe træthed og diarré.

Tabel 43 og 44 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-9DW.

Tabel 43: Bivirkninger, der forekommer i ≥10% af opdivo i kombination med ipilimumab-behandlede patienter -checkmate-9dw

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 332)
Lenvatinib eller sorafenib
(n = 325)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hud og subkutant væv
Udslæt a363.6151.2
Kløe341.570.3
Generel
Trætheda332.4394
Pyrexiaa150.691.5
Ødemera131.2131.5
Gastrointestinal
Diarrea256393.4
Mavesmertera141.2272.5
Nausea100.3160.9
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmertera170.6230.3
Arthralgia120.3130.6
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit161.2281.8
Endokrin
Hypothyreoidismea140270
Hyperthyreoidisme110.61.50
Åndedrætsgård og mediastinal
Hostea13080
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V5
a Repræsenterer en sammensætning af flere relaterede udtryk.

Klinisk vigtige bivirkninger rapporteret i <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab were hyperglycemia (8%) adrenal insufficiency (4.2%) pneumonitis (2.7%) and pancreatitis (2.4%).

Tabel 44: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer i ≥20% af OPDIVO i kombination med ipilimumab-behandlede patienter CheckMate-9DW

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Ipilimumab
(n = 332)
Lenvatinib eller sorafenib
(n = 325)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget Ast62295114
Øget alt6117469
Øget lipase5816395
Nedsat albumin480.9570.6
Hyponatræmi456423.8
Hyperglykæmi4415322.1
Øget bilirubin4410448
Øget amylase416261
Forøget alkalisk phosphatase361.2385
Hypocalcæmi290.9460
Øget kreatinin262.4230.6
Hypokalæmi212.1202.6
Hæmatologi
Anæmi445403.8
Lymfopeni406.1408
Thrombocytopeni274444.8
Neutropeni244323.5
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og iPilimumab-gruppen (rækkevidde: 168 til 331 patienter) og lenvatinib- eller sorafenib-gruppe (interval: 145 til 315 patienter).
Tidligere behandlet hepatocellulært karcinom

Sikkerheden af ​​opdivo 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg blev evalueret i en undergruppe, der omfattede 49 patienter med HCC og børnepugh klasse A-cirrhose, der er indskrevet i kohort 4 af checkmate-040 A multicenter multiple-kohort open-label-forsøg [se Kliniske studier ] der gik videre eller var intolerante over for sorafenib. Opdivo og ipilimumab blev administreret hver 3. uge i 4 doser efterfulgt af enkelt-agent Opdivo 240 mg hver 2. uge, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. I kombinationsperioden 33 af 49 (67%) patienter modtog alle 4 planlagte doser af OPDIVO og ipilimumab. I hele behandlingsperioden var medianvarigheden af ​​eksponering for opdivo 5,1 måneder (rækkevidde: 0 til 35 måneder) og til ipilimumab var 2,1 måneder (rækkevidde: 0 til 4,5 måneder). Syvogfyrre procent af patienterne blev udsat for behandling i> 6 måneder, og 35% af patienterne blev udsat for behandling i> 1 år. Alvorlige bivirkninger forekom hos 59% af patienterne. Behandlingen blev afbrudt hos 29% af patienterne og forsinket hos 65% af patienterne for en bivirkning.

De hyppigste alvorlige bivirkninger (rapporteret hos ≥4% af patienterne) var pyrexia -diarréanæmi forøget ast -binyreinsufficiens ascites esophageal varices blødning hyponatræmi øgede blod bilirubin og pneumonitis.

Tabel 45 og 46 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormiteter i CheckMate-040.

Tabel 45: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, der modtager opdivo i kombination med ipilimumab i kohort 4 af checkmate-040

BivirkningOpdivo and Ipilimumab
(n = 49)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hud og subkutant væv
Udslæt538
Kløe534
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerter412
Arthralgia100
Gastrointestinal
Diarre394
Mavesmerter226
Kvalme200
Ascites146
Forstoppelse140
Tør mund120
Dyspepsi122
Opkast122
Stomatitis100
Åndedrætsgård og mediastinal
Hoste370
Dyspnø140
Pneumonitis102
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit352
Generel
Træthed272
Pyrexia270
Mulaise182
Ødemer162
Influenza-lignende sygdom140
Kulderystelser100
Nervesystem
Hovedpine220
Svimmelhed200
Endokrin
Hypothyreoidisme200
Binyreinsufficiens184
Undersøgelser
Vægten faldt200
Psykiatrisk
Søvnløshed180
Blod og lymfesystem
Anæmi104
Infektioner
Influenza102
Vaskulær
Hypotension100

Klinisk vigtige bivirkninger rapporteret i <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab were hyperglycemia (8%) colitis (4%) and increased blood creatine phosphokinase (2%).

Tabel 46: Laboratorie abnormiteter forværret fra baseline, der forekom hos ≥10% af patienterne, der modtager opdivo i kombination med ipilimumab i kohort 4 af checkmate-040

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Ipilimumab
(n = 47)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Lymfopeni5313
Anæmi434.3
Neutropeni439
Leukopeni402.1
Thrombocytopeni344.3
Kemi
Øget Ast6640
Øget alt6621
Øget bilirubin5511
Øget lipase5126
Hyponatræmi4932
Hypocalcæmi470
Forøget alkalisk phosphatase404.3
Øget amylase3815
Hypokalæmi262.1
Hyperkalæmi234.3
Øget kreatinin210
Hypomagnesæmi110

Hos patienter, der modtog opdivo med ipilimumab -virologisk gennembrud, forekom hos 4 af 28 (14%) patienter og 2 af 4 (50%) patienter med aktiv HBV eller HCV ved henholdsvis baseline. HBV -virologisk gennembrud blev defineret som mindst en 1 logforøgelse i HBV -DNA for de patienter med detekterbart HBV -DNA ved baseline. HCV -virologisk gennembrud blev defineret som en 1 logforøgelse i HCV RNA fra baseline.

Esophageal kræft

Adjuvansbehandling af resekteret esophageal eller gastroøsofageal kryds kræft

OPDIVOs sikkerhed blev evalueret i CheckMate-577 en randomiseret placebokontrolleret dobbeltblindet multicenterforsøg hos 792 behandlede patienter med fuldstændig resekteret (negativ marginer) esophageal eller gastroøsofageal forbindelseskræft, der havde resterende patologisk sygdom efter kemoradoterapi (CRT) [See Kliniske studier ]. Forsøget udelukkede patienter, der ikke modtog samtidig CRT før operation, havde fase IV resektabel sygdom autoimmun sygdom eller nogen tilstand, der krævede systemisk behandling med hverken kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuksupressive medikamenter. Patienter modtog enten OPDIVO 240 mg eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 2. uge i 16 uger efterfulgt af 480 mg eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 4. uge fra uge 17. Patienter blev behandlet, indtil sygdommen er uacceptabel i sygdom eller for op til 1-årig total varighed. Den median varighed af eksponering var 10,1 måneder (rækkevidde: <0.1 to 14 months) in Opdivo-treated patients and 9 months (range: <0.1 to 15 months) in placebo-treated patients. Among patients who received OPDIVO 61% were exposed for>6 måneder og 54% blev udsat i> 9 måneder.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 33% af patienterne, der fik opdivo. En alvorlig bivirkning rapporteret hos ≥2% af patienterne, der modtog OPDIVO, var pneumonitis. En dødelig bivirkning af myokardieinfarkt forekom hos en patient, der modtog opdivo.

Opdivo was discontinued in 12% of patients and was delayed in 28% of patients for an adverse reaction.

Tabel 47 og 48 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorieafvindinger i CheckMate-577.

Tabel 47: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, der modtager opdivo -checkmate -577

BivirkningOpdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 260)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Bivirkning96349332
Gastrointestinal
Diarre290.9290.8
Kvalme230.8210
Mavesmertera170.8201.5
Opkast150.6161.2
Dysfagi130.8173.5
Dyspepsib120.2160.4
Forstoppelse110120
Generel
Træthedc341.3291.5
Åndedrætsgård og mediastinal
Hosted200.2210.4
Dyspnøe120.8120.4
Hud og subkutant væv
Bivirkning96349332
Udslætf210.9100.4
Kløe130.460
Undersøgelser
Vægten faldt130.490
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterg210.6200.8
Arthralgia100.280
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit150.9100.8
Endokrin
Hypothyreoidisme1101.50
a Inkluderer smerter i øvre abdominal smerter i undermag og abdominal ubehag.
b Inkluderer gastroøsofageal tilbagesvaling.
c Inkluderer astheni.
d Inkluderer produktiv hoste.
e Inkluderer dyspnø -anstrengelse.
f Inkluderer udslæt pustulær dermatitis dermatitis acneiform dermatitis allergisk dermatitis bullous exfoliativ udslæt udslæt erythematous udslæt makulær udslæt maculo-papulær udslæt papulær udslæt pruritisk.
g Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag Myalgi Myalgi Interkostal nakkesmerter smerte i ekstremitetspinalsmerter.

Tabel 48: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate -577

Laboratorie abnormalitetOpdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 260)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget Ast272.1220.8
Forøget alkalisk phosphatase250.8180.8
Øget albumin210.2180
Øget alt201.9161.2
Øget amylase203.9131.3
Hyponatræmi191.7121.2
Hyperkalæmi170.8151.6
Hypokalæmi121111.2
Transaminaser stegb111.561.2
Hæmatologi
Lymfopeni44173512
Anæmi270.8210.4
Neutropeni241.5230.4
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en laboratoriemåling på studiet til rådighed: OPDivo Group (rækkevidde: 163 til 526 patienter) og placebogruppe (interval: 86 til 256 patienter).
b Inkluderer alaninaminotransferase forøget aspartataminotransferase steg.

Første-linjebehandling af uanvendelig avanceret eller metastatisk ESCC

OPDIVO's sikkerhed i kombination med kemoterapi eller i kombination med ipilimumab blev evalueret i CheckMate-648 En randomiseret aktivkontrolleret multicenter open-label-forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet uanvendelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk ESCC [se Kliniske studier ]. Patients received one of the following treatments:

  • Opdivo 240 mg on days 1 and 15 5-Fu (fluorouracil) 800 mg/m²/dag intravenøst ​​på dag 1 til 5 (i 5 dage) og cisplatin 80 mg/m² intravenøst ​​på dag 1 (af en 4-ugers cyklus).
  • Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.
  • 5-Fu (fluorouracil) 800 mg/m²/dag intravenøst ​​på dag 1 til 5 (i 5 dage) og cisplatin 80 mg/m² intravenøst ​​på dag 1 (af en 4-ugers cyklus).

Blandt patienter, der modtog opdivo med kemoterapi, var medianens eksponeringsvarighed 5,7 måneder (rækkevidde: 0,1 til 30,6 måneder). Blandt patienter, der modtog opdivo og ipilimumab, var medianens eksponeringsvarighed 2,8 måneder (rækkevidde: 0 til 24 måneder).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 62% af patienterne, der fik opdivo i kombination med kemoterapi, og hos 69% af patienterne, der fik OPDIVO i kombination med ipilimumab. De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2%af patienterne, der modtog OPDIVO med kemoterapi, var lungebetændelse (11%) dysfagi (7%) esophageal stenose (2,9%) akut nyreskade (2,9%) og pyrexia (2,3%). De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2%af patienterne, der modtog opdivo med ipilimumab, var lungebetændelse (10%) pyrexia (4,3%) pneumonitis (4%) aspiration lungebetændelse (3,7%) dysfagi (3,7%) hepatisk funktion abnormal (2,8%) fald dehydrering (2,5%).

Dødelige bivirkninger forekom hos 5 (1,6%) patienter, der modtog OPDIVO i kombination med kemoterapi; Disse omfattede pneumonitis pneumatosis tarmens lungebetændelse og akut nyreskade og hos 5 (1,6%) patienter, der modtog opdivo i kombination med ipilimumab; Disse omfattede pneumonitis interstitiel lungesygdom lungeemboli og akut Luftvejssyndrom .

Opdivo and/or Kemoterapi were discontinued in 39% of patients and were delayed in 71% of patients for an adverse reaction. Opdivo and/or ipilimumab were discontinued in 23% of patients and were delayed in 46% of patients for an adverse reaction.

De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥20% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med kemoterapi, var kvalme nedsat appetittræthedsstomatitis diarré og opkast. De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos ≥20% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med ipilimumab var udslæt træthed pyrexia kvalme diarré og forstoppelse.

Tabel 49 og 50 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormaliteter i checkmate-648.

Tabel 49: Bivirkninger hos ≥10% af patienterne -checkmate -648

BivirkningOpdivo with Cisplatin og 5-fu
(n = 310)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 322)
Cisplatin og 5-fu
(n = 304)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Gastrointestinal
Kvalme654.2220.6562.6
Forstoppelse441.0200.3431
Stomatitisa449110.6353
Diarre292.9221.9202
Opkast232.3151.6193
Dysfagi147125124.9
Mavesmerterb131.9100.9110.7
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit517174506
Generel
Træthedc473.5282.5414.9
Pyrexiad190.3230.9120.3
Ødemere16070130
Nervesystem
Perifer neuropatif181.32.80131
Psykiatrisk
Søvnløshed16080100.3
Hud og subkutant væv
Udslætg160.6313.170
Kløe110170.93.60
Alopecia100110
Åndedrætsgård og mediastinal
Hosteh160.3130.3130.3
Infektioner and Infestations
Lungebetændelsei135148102.6
Endokrin
Hypothyreoidisme701400.30
Undersøgelser
Vægten faldt120.6121.9111
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterj110.3140.680.3
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer aphthous mavesårmundsår og slimhindebetændelse.
b Inkluderer abdominal ubehag på mavesmerter nedre og mavesmerter øvre.
c Inkluderer astheni og ubehag.
d Inkluderer tumorassocieret feber.
e Inkluderer hævelse generaliseret ødemerødem perifer og perifer hævelse.
f Inkluderer hyperestesi hypoestesi perifer motorisk neuropati perifer sensorimotorisk neuropati og perifer sensorisk neuropati.
g Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dermatitis allergisk dermatitis bullous medikamentudbrud exfoliativ udslæt udslæt erythematous udslæt follikulært udslæt makulær udslæt makulo-papulær udslæt papulær og udslæt pruritisk.
h Inkluderer produktiv hoste.
i Inkluderer organisering af lungebetændelse lungebetændelse bakterie- og lungebetændelse pseudomonal.
j Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter Myalgi Hals smerter i ekstremitet og rygmarvsmerter.

Tabel 50: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate -648

Laboratorie abnormalitetOpdivo with Cisplatin og 5-fu
(n = 310)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 322)
Cisplatin og 5-fu
(n = 304)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Anæmi81215276614
Lymfopeni67235013448
Neutropeni6118131.34813
Leukopeni5311395
Thrombocytopeni433.3121292.8
Kemi
Hyponatræmi52154511408
Hypocalcæmi433320230.7
Øget kreatinin412.3150.7310.7
Hypomagnesæmi351.7150251.8
Hyperglykæmi340434.3360.8
Hyperkalæmi332.3231.6240.7
Hypokalæmi299195176
Forøget alkalisk phosphatase261.3313.3150
Øget Ast233.3396111.4
Øget alt232.333680.7
Hypoglykæmi180.4151.270
Hypercalcæmi112.615280
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO med cisplatin og 5-FU-gruppe (interval: 60 til 305 patienter) OPDIVO og ipilimumab-gruppe (interval: 59 til 307 patienter) eller cisplatin og 5-FU-gruppe (interval: 56 til 283 patienter).

Tidligere-behandlet uanvendelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom (ESCC)

Opdivos sikkerhed blev evalueret i tiltrækning-3 en randomiseret aktivkontrolleret open-label multicenterforsøg hos 209 patienter med uanvendelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk ESCC-ildfast eller intolerant over for mindst en fluoropyrimidin-og platinbaseret kemoterapi [se Kliniske studier ]. Forsøget udelukkede patienter, der var ildfaste eller intolerante over for taxanbehandling, havde hjernemetastaser, der var symptomatiske eller krævede behandling, havde autoimmun sygdom anvendt systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva havde tilsyneladende tumorinvasion af organer ved siden af ​​den esophageal tumor eller havde stenter i esophagus eller åndedrætsværn. Patienter modtog OPDivo 240 mg ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 2. uge (n = 209) eller efterforskerens valg: docetaxel 75 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge (n = 65) eller paclitaxel 100 mg/m² intravenøst ​​en gang om ugen i 6 uger efterfulgt af 1 uge fri (n = 143). Patienter blev behandlet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Den median varighed af eksponering var 2,6 måneder (rækkevidde: 0 til 29,2 måneder) hos opdivo-behandlede patienter og 2,6 måneder (rækkevidde: 0 til 21,4 måneder) i docetaxel-eller paclitaxel-behandlede patienter. Blandt patienter, der modtog OPDIVO, blev 26% udsat i> 6 måneder og 10% udsat for> 1 år.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 38% af patienterne, der fik opdivo. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne, der modtog OPDIVO, var lungebetændelse esophageal fistel interstitiel lungesygdom og pyrexia. Følgende dødelige bivirkninger forekom hos patienter, der modtog OPDIVO: interstitiel lungesygdom eller pneumonitis (1,4%) lungebetændelse (1,0%) septisk chok (0,5%) esophageal fistel (0,5%) gastrointestinal blødning (0,5%) lungeembolisme (0,5%) og pludselig død (0,5%).

Opdivo was discontinued in 13% of patients and was delayed in 27% of patients for an adverse reaction.

Tabel 51 og 52 opsummerer henholdsvis de bivirkninger og laboratorie abnormiteter i tiltrækning-3.

Tabel 51: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, der får opdivo -attraktion -3

BivirkningOpdivo
(n = 209)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 208)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Hud og subkutant væv
Udslæta221.9281
Kløe12070
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetitb211.9355
Gastrointestinal
Diarrec181.9171.4
Forstoppelse170190
Kvalme110200.5
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterd170261.4
Infektioner
Infektion i øvre luftvejsinfektione171140
Lungebetændelsef135199
Åndedrætsgård og mediastinal
Hosteg160140.5
Generel
Pyrexiah160.5190.5
Træthedi121.4274.8
Blod og lymfesystem
Anæmij1383013
Endokrin
Hypothyreoidismek1101.40
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Includes urticaria drug eruption eczema eczema asteatotic eczema nummular palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome erythema erythema multiforme blister skin exfoliation Stevens-Johnson syndrome dermatitis dermatitis described as acneiform bullous or contact and rash described as maculo-papular generalized or Pustular.
b Inkluderer hypofagi og madaversion.
c Inkluderer colitis.
d Inkluderer spondylolisthesis Periiarthritis muskuloskeletal brystsmerter hals smerter Arthralgi rygsmerter Myalgi Smerter i ekstremitetsarthitis knoglesmerter og periiartritis Calcarea.
e Inkluderer influenza -influenza som sygdom Pharyngitis nasopharyngitis tracheitis og bronkitis og øvre luftvejsinfektion med bronkitis.
f Inkluderer lungebetændelse aspiration lungebetændelse bakterie- og lungeinfektion. To patienter (1,0%) døde af lungebetændelse i OPDIVO -behandlingsarmen. To patienter (1,0%) døde af lungebetændelse i kemoterapibehandlingsarmen; Disse dødsfald forekom kun med paclitaxel.
g Inkluderer produktiv hoste.
h Inkluderer tumorassocieret feber.
i Inkluderer astheni.
j Inkluderer hæmoglobin faldet og jernmangelanæmi. K inkluderer stimulerende hormon med bloddyrbruskkirtlen.

Tabel 52: Laboratorie abnormiteter forværret fra baselinea, der forekommer hos ≥10% af patienterne -attraktion -3

Laboratorie abnormalitetOpdivo
(n = 209)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 208)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Kemi
Øget kreatinin780.5680.5
Hyperglykæmi525625
Hyponatræmi42115012
Øget Ast406301
Forøget alkalisk phosphatase334.8241.0
Øget alt315221.9
Hypercalcæmi226142.9
Hyperkalæmi220.5311
Hypoglykæmi141.4140.5
Hypokalæmi112.9133.4
Hæmatologi
Lymfopeni46197243
Anæmi4297117
Leukopeni110.57945
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDivo Group (209 patienter) og Docetaxel eller Paclitaxel Group (interval: 207 til 208 patienter).

Gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom

OPDIVO's sikkerhed i kombination med kemoterapi blev evalueret i CheckMate-649 et randomiseret multicenter åbent forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet avanceret eller metastatisk gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom [se Kliniske studier ]. The trial excluded patients who were known human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive or had untreated central nervous system (CNs) metastases. Patients were randomized to receive Opdivo in combination with Kemoterapi or Kemoterapi. Patients received one of the following treatments:

  • Opdivo 240 mg in combination with mFOLFOX6 (fluorouracil leucovorin and oxaliplatin) every 2 weeks or mFOLFOX6 every 2 weeks.
  • Opdivo 360 mg in combination with CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) every 3 weeks or CapeOX every 3 weeks.

Patienter blev behandlet med opdivo i kombination med kemoterapi eller kemoterapi, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år. Den median varighed af eksponeringen var 6,8 måneder (rækkevidde: 0 til 33,5 måneder) i OPDIVO og kemoterapi-behandlede patienter. Blandt patienter, der modtog opdivo og kemoterapi, blev 54% udsat i> 6 måneder og 28% blev udsat for> 1 år.

Dødelige bivirkninger forekom hos 16 (2,0%) patienter, der blev behandlet med OPDIVO i kombination med kemoterapi; Disse omfattede pneumonitis (4 patienter) Febrileutropeni (2 patienter) slagtilfælde (2 patienter) gastrointestinal toksicitet Intestinal mucositis septisk stød lungebetændelse infektion gastrointestinal blødning mesenterisk kar -trombose og formidlet intravaskulær koagulation. Alvorlige bivirkninger forekom hos 52% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med kemoterapi. Opdivo og/eller kemoterapi blev afbrudt hos 44% af patienterne, og mindst en dosis blev tilbageholdt hos 76% af patienterne på grund af en bivirkning.

De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥2%af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med kemoterapi var opkast (3,7%) lungebetændelse (3,6%) anæmi (3,6%) pyrexia (2,8%) diarré (2,7%) febrileutropeni (2,6%) og pneumonitis (2,4%). De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥20% af patienterne behandlet med OPDIVO i kombination med kemoterapi, var perifer neuropati kvalme træthed diarré opkast nedsat appetitmagesmerter forstoppelse og muskuloskeletal smerte.

Tabel 53 og 54 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorieafvindinger i CheckMate-649.

Tabel 53: Bivirkninger hos ≥10% af patienterne, der får opdivo og kemoterapi -checkmate -649

BivirkningOpdivo and Mfolfox6 eller Capeox
(n = 782)
Mfolfox6 eller Capeox
(n = 767)
Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)Alle karakterer (%)Grad 3-4 (%)
Bivirkning99699859
Nervesystem
Perifer neuropatia537464.8
Hovedpine110.860.3
Gastrointestinal
Kvalme483.2443.7
Diarre395343.7
Opkast314.2294.2
Mavesmerterb272.8242.6
Forstoppelse250.6210.4
Stomatitisc171.8130.8
Generel
Træthedd447405
Pyrexiae191110.4
Ødemerf120.580.1
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit293.6262.5
Hypoalbuminæmig140.390.3
Undersøgelser
Vægten faldt171.3150.7
Øget lipase14783.7
Øget amylase123.150.4
Muskuloskeletal og bindevæv
Muskuloskeletalsmerterh201.3142
Hud og subkutant væv
Udslæti181.74.40.1
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom131.5120.8
Åndedrætsgård og mediastinal
Hostej130.190
Infektioner and Infestations
Infektion i øvre luftvejsinfektionk100.170.1
Toksicitet blev klassificeret pr. NCI CTCAE V4.
a Inkluderer dysestesi hypoestesi perifer motorisk neuropati perifer sensorimotorisk neuropati og perifer sensorisk neuropati.
b Inkluderer abdominal ubehag på mavesmerter nedre og mavesmerter øvre.
cInkluderer aphthous mavesårmundsår og slimhindebetændelse.
d Inkluderer astheni.
e Inkluderer tumorassocieret feber.
f Inkluderer hævelse generaliseret ødemerødem perifer og perifer hævelse.
g Inkluderer blodalbumin faldet.
h Inkluderer rygsmerter knoglesmerter muskuloskeletal brystsmerter muskuloskeletalt ubehag myalgi nakkesmerter smerte i ekstremitet og rygsmerter.
i Inkluderer dermatitis dermatitis acneiform dermatitis allergisk dermatitis bullous medikamentudbrud exfoliativ udslæt nodulær udslæt udslæt erythematous udslæt makulær udslæt makulo-papulær udslæt papulær udslæt pruritisk og udslæt vesikulær.
j Inkluderer produktiv hoste. k Includes nasopharyngitis pharyngitis and rhinitis.

Tabel 54: Laboratorieværdier forværret fra baselinea Forekommer hos ≥10% af patienterne -checkmate -649

Laboratorie abnormalitetOpdivo and Mfolfox6 eller Capeox
(n = 782)
Mfolfox6 eller Capeox
(n = 767)
Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)Grad 1-4 (%)Grad 3-4 (%)
Hæmatologi
Neutropeni73296223
Leukopeni6912599
Thrombocytopeni687634.4
Anæmi59146010
Lymfopeni5912499
Kemi
Øget Ast524.6471.9
Hypocalcæmi421.6371
Hyperglykæmi413.9382.7
Øget alt373.4301.9
Hyponatræmi346245
Hypokalæmi277244.8
Hyperbilirubinæmi242.8212
Øget kreatinin15190.5
Hyperkalæmi141.4110.7
Hypoglykæmi120.790.2
Hypernatræmi110.57.10
a Hver testforekomst er baseret på antallet af patienter, der havde både basislinje og mindst en tilgængelig laboratoriemåling på studiet: OPDIVO og MFOFFOX6 eller CAPEOX-gruppen (407 til 767 patienter) eller MFOFFOX6 eller CAPEOX-gruppe (interval: 405 til 735 patienter).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af opdivo efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Øje: Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom

Komplikationer af opdivo -behandling efter allogen HSCT: Behandling rhvisractory severe acute and chronic GVHD

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) (inklusive dødelige tilfælde) autoimmun hæmolytisk anæmi (inklusive dødelige tilfælde)

Lægemiddelinteraktioner for opdivo

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for opdivo

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for opdivo

Alvorlige og dødelige immunmedierede bivirkninger

Opdivo is a Monoklonalt antistof that belongs to a class of drugs that bind to either the programmed death-receptor 1 (PD-1) or the PD-ligand 1 (PD-L1) blocking the PD-1/PD-L1 pathway thereby removing inhibition of the immune response potentially breaking peripheral tolerance and inducing immune-mediated adverse reactions. Important immune-mediated adverse reactions listed under Warnings and Precautions may not include all possible severe and fatal immune-mediated reactions.

Immunmedierede bivirkninger, der kan være alvorlige eller dødelige, kan forekomme i ethvert organsystem eller væv. Immunmedierede bivirkninger kan forekomme når som helst efter start af behandling med et PD-1/PD-L1, der blokerer antistof. Mens immunmedierede bivirkninger normalt manifesterer sig under behandling med PD-1/PD-L1, der blokerer antistoffer Immunmedierede bivirkninger, kan også manifestere sig efter seponering af PD-1/PD-L1, der blokerer antistoffer.

Tidlig identifikation og håndtering af immunmedierede bivirkninger er vigtige for at sikre sikker anvendelse af PD-1/PD-L1-blokerende antistoffer. Overvåg patienter nøje for symptomer og tegn, der kan være kliniske manifestationer af underliggende immunmedierede bivirkninger. Evaluer leverenzymer kreatinin og skjoldbruskkirtelfunktion ved baseline og periodisk under behandlingen. I tilfælde af mistanke om immunmedierede bivirkninger initierer passende oparbejdning til at udelukke alternative etiologier inklusive infektion. Instituttet Medical Management inklusive specialitetskonsultation efter behov.

Tilbageholde or permanently discontinue Opdivo depending on severity [se Dosering og administration ]. In general if Opdivo requires interruption or discontinuation administer systemic corticosteroid therapy (1 to 2 mg/kg/day prednisone or equivalent) until improvement to Grade 1 or less. Upon improvement to Grade 1 or less initiate corticosteroid taper and continue to taper over at least 1 month. Consider administration of other systemic immunosuppressants in patients whose immune-mediated adverse reactions are not controlled with corticosteroid therapy.

Retningslinjer for toksicitetsstyring for bivirkninger, der ikke nødvendigvis kræver systemiske steroider (f.eks. Endokrinopatier og dermatologiske reaktioner) diskuteres nedenfor.

Immunmedieret pneumonitis

Opdivo can cause immune-mediated pneumonitis which is dhvisined as requiring use of steroids and no clear alternate etiology. In patients treated with other PD-1/PD-L1 blocking antibodies the incidence of pneumonitis is higher in patients who have received prior thoracic radiation.

Opdivo As A Enkelt agent

Immunmedieret pneumonitis forekom i 3,1% (61/1994) af patienter, der modtog opdivo som et enkelt middel, inklusive klasse 4 (<0.1%) Grade 3 (0.9%) and Grad 2 (2.1%) adverse reactions. Pneumonitis led to permanent discontinuation of Opdivo in 1.1% and withholding of Opdivo in 0.8% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (61/61) af patienter med pneumonitis. Pneumonitis løste i 84% af de 61 patienter. Af de 15 patienter, i hvilke OPDIVO blev tilbageholdt for pneumonitis 14 genitieret opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse 4 (29%) havde gentagelse af pneumonitis.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: In NSCLC immune-mediated pneumonitis occurred in 9% (50/576) of patients receiving Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks including Grad 4 (0.5%) Grade 3 (3.5%) and Grad 2 (4%) immune-mediated pneumonitis. Four patients (0.7%) died due to pneumonitis. Immune-mediated pneumonitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 5% of patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.6% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% af patienterne med pneumonitis. Pneumonitis løste hos 72% af patienterne. Cirka 13% (2/16) af patienterne havde gentagelse af pneumonitis efter geninitiering af opdivo med ipilimumab.

Immunmedieret colitis

Opdivo can cause immune-mediated colitis dhvisined as requiring use of corticosteroids and no clear alternate etiology. A common symptom included in the dhvisinition of colitis was diarre. Cytomegalovirus (CMV) Infektion/reaktivering er rapporteret hos patienter med corticosteroid-ildfast immunmedieret colitis. I tilfælde af kortikosteroid-ildfast colitis overvejer det at gentage infektiøs oparbejdning for at udelukke alternative etiologier.

Opdivo As A Enkelt agent

Immunmedieret colitis forekom i 2,9%(58/1994) af patienter, der fik OPDIVO som et enkelt middel, inklusive grad 3 (1,7%) og grad 2 (1%) bivirkninger. Colitis førte til permanent seponering af OPDIVO hos 0,7% og tilbageholdelse af OPDIVO hos 0,9% af patienterne.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (58/58) af patienter med colitis. Fire patienter krævede tilsætning af infliximab til højdosis kortikosteroider. Colitis løste i 86% af de 58 patienter. Af de 18 patienter, i hvilke OPDIVO blev tilbageholdt for colitis 16 genitieret opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse 12 (75%) havde gentagelse af colitis.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated colitis occurred in 25% (115/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (0.4%) Grade 3 (14%) and Grad 2 (8%) adverse reactions. Colitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 14% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 4.4% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (115/115) af patienter med colitis. Cirka 23% af patienterne krævede tilsætning af infliximab til højdosis kortikosteroider. Colitis løste i 93% af de 115 patienter. Af de 20 patienter, hvor OPDIVO med ipilimumab blev tilbageholdt for colitis 16, reinitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 9 (56%) havde gentagelse af colitis.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated colitis occurred in 9% (60/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (4.4%) and Grad 2 (3.7%) adverse reactions. Colitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 3.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.7% of patients with RCC or CRC.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (60/60) af patienter med colitis. Cirka 23% af patienterne med immunmedieret colitis krævede tilsætning af infliximab til højdosis kortikosteroider. Colitis løste hos 95% af de 60 patienter. Af de 18 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for colitis 16 geninitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 10 (63%) havde gentagelse af colitis.

Immunmedieret hepatitis og hepatotoksicitet

Opdivo can cause immune-mediated hepatitis dhvisined as requiring the use of corticosteroids and no clear alternate etiology.

Opdivo As A Enkelt agent

Immunmedieret hepatitis forekom i 1,8%(35/1994) af patienter, der fik opdivo som et enkelt middel, inklusive grad 4 (0,2%) grad 3 (1,3%) og grad 2 (0,4%) bivirkninger. Hepatitis førte til permanent seponering af opdivo hos 0,7% og tilbageholdelse af OPDIVO hos 0,6% af patienterne.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (35/35) af patienter med hepatitis. To patienter krævede tilsætning af mycophenolsyre til højdosis kortikosteroider. Hepatitis løste i 91% af de 35 patienter. Af de 12 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for hepatitis 11 genitieret opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse 9 (82%) havde gentagelse af hepatitis.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated hepatitis occurred in 15% (70/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (2.4%) Grade 3 (11%) and Grad 2 (1.8%) adverse reactions. Immune-mediated hepatitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 8% or withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.5% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (70/70) af patienter med hepatitis. Cirka 9% af patienterne med immunmedieret hepatitis krævede tilsætning af mycophenolsyre til højdosis kortikosteroider. Hepatitis løste i 91% af de 70 patienter. Af de 16 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hepatitis 14 genindført behandling efter symptomforbedring; Af disse 8 (57%) havde gentagelse af hepatitis.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated hepatitis occurred in 7% (48/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (1.2%) Grade 3 (4.9%) and Grad 2 (0.4%) adverse reactions. Immune-mediated hepatitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 3.6% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.6% of patients with RCC or CRC.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (48/48) af patienter med hepatitis. Cirka 19% af patienterne med immunmedieret hepatitis krævede tilsætning af mycophenolsyre til højdosis kortikosteroider. Hepatitis løste i 88% af de 48 patienter. Af de 17 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hepatitis 14 genitieret behandling efter forbedring af symptomet; Af disse 10 (71%) havde gentagelse af hepatitis.

Opdivo With Cabozantinib

Opdivo i kombination med cabozantinib can cause hepatic toxicity with higher frequencies of Grade 3 and 4 ALT and AST elevations compared to Opdivo alone. Monitor liver enzymes bhvisore initiation of and periodically throughout treatment. Consider more frequent monitoring of liver enzymes as compared to when the drugs are administered as single agents. For elevated liver enzymes interrupt Opdivo and cabozantinib and consider administering corticosteroids [se Dosering og administration ].

Med kombinationen af ​​opdivo- og cabozantinib -karakterer 3 og 4 øgede ALT eller AST blev set hos 11% af patienterne [se Bivirkninger ]. ALT eller AST> 3 gange ULN (grad ≥2) blev rapporteret hos 83 patienter, hvoraf 23 (28%) modtog systemiske kortikosteroider; ALT eller AST besluttede at klasse 0-1 i 74 (89%). Blandt de 44 patienter med grad ≥2 øgede ALT eller AST, der blev genudviklet med enten OPDivo (n = 11) eller cabozantinib (n = 9), der blev administreret som et enkelt middel eller med både (n = 24) tilbagefald af grad ≥2 øget ALT eller AST, blev observeret hos 2 patienter, der fik OPDivo 2 patienter, der modtog cabozantinib og 7 patienter, der fik både OPDivo og cabozantin.

Immunmedierede endokrinopatier

Binyreinsufficiens

Opdivo can cause primary or secondary adrenal insufficiency. For grade 2 or higher adrenal insufficiency initiate symptomatic treatment including hormone replacement as clinically indicated. Tilbageholde Opdivo depending on severity [se Dosering og administration ].

Opdivo As A Enkelt agent

Binyreinsufficiens occurred in 1% (20/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.4%) and Grad 2 (0.6%) adverse reactions. Binyreinsufficiens led to permanent discontinuation of Opdivo in 0.1% and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Cirka 85% af patienterne med binyreinsufficiens modtog hormonudskiftningsterapi. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 90% (18/20) af patienter med binyreinsufficiens. Adrenalinsufficiens løst hos 35% af de 20 patienter. Af de 8 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for binyreinsufficiens 4, genitierede opdivo efter symptomforbedring og alt krævet hormonudskiftningsterapi for deres igangværende binyreinsufficiens.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Binyreinsufficiens occurred in 8% (35/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (0.2%) Grade 3 (2.4%) and Grad 2 (4.2%) adverse reactions. Binyreinsufficiens led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.4% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2% of patients.

Cirka 71% (25/35) af patienter med binyreinsufficiens modtog hormonudskiftningsterapi inklusive systemiske kortikosteroider. Adrenalinsufficiens løst hos 37% af de 35 patienter. Af de 9 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for binyreinsufficiens 7 geninitieret behandling efter symptomforbedring og al krævet hormonudskiftningsterapi for deres igangværende binyreinsufficiens.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Binyreinsufficiens occurred in 7% (48/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (0.3%) Grade 3 (2.5%) and Grad 2 (4.1%) adverse reactions. Binyreinsufficiens led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 1.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.1% of patients with RCC or CRC.

Cirka 94% (45/48) af patienter med binyreinsufficiens modtog hormonudskiftningsterapi inklusive systemiske kortikosteroider. Adrenalinsufficiens opløst hos 29% af de 48 patienter. Af de 14 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for binyreinsufficiens 11 reinitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse modtog alle hormonudskiftningsterapi og 2 (18%) havde tilbagefald af binyreinsufficiens.

Opdivo With Cabozantinib

Binyreinsufficiens occurred in 4.7% (15/320) of patients with RCC who received Opdivo with cabozantinib including Grade 3 (2.2%) and Grad 2 (1,9%) adverse reactions. Binyreinsufficiens led to permanent discontinuation of Opdivo and cabozantinib in 0.9% and withholding of Opdivo and cabozantinib in 2.8% of patients with RCC.

Cirka 80% (12/15) af patienter med binyreinsufficiens modtog hormonudskiftningsterapi inklusive systemiske kortikosteroider. Adrenalinsufficiens opløst i 27% (n = 4) af de 15 patienter. Af de 9 patienter, i hvilke Opdivo med cabozantinib blev tilbageholdt for binyreinsufficiens 6 genindført behandling efter symptomforbedring; Af disse alle (n = 6) modtog hormonudskiftningsterapi og 2 havde tilbagefald af binyreinsufficiens.

Hypophysitis

Opdivo can cause immune-mediated hypophysitis. Hypophysitis can present with acute symptoms associated with mass hvisfect such as hovedpine photophobia or visual field dhvisects. Hypophysitis can cause hypopituitarism. Initiate hormone replacement as clinically indicated. Tilbageholde or permanently discontinue Opdivo depending on severity [se Dosering og administration ].

Opdivo As A Enkelt agent

Hypophysitis occurred in 0.6% (12/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.2%) and Grad 2 (0.3%) adverse reactions. Hypophysitis led to permanent discontinuation of Opdivo in <0.1% and withholding of Opdivo in 0.2% of patients.

Cirka 67% (8/12) af patienter med hypophysitis modtog hormonudskiftningsterapi inklusive systemiske kortikosteroider. Hypophysitis løste hos 42% af de 12 patienter. Af de 3 patienter, i hvilke OPDIVO blev tilbageholdt for hypophysitis 2, genitieret opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse havde ingen gentagelse af hypophysitis.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hypophysitis occurred in 9% (42/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (2.4%) and Grad 2 (6%) adverse reactions. Hypophysitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.9% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 4.2% of patients.

Cirka 86% af patienterne med hypophysitis modtog hormonudskiftningsterapi. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 88% (37/42) af patienter med hypophysitis. Hypophysitis løste hos 38% af de 42 patienter. Af de 19 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hypophysitis 9, der blev genindført behandling efter symptomforbedring; Af disse 1 (11%) havde gentagelse af hypophysitis.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Hypophysitis occurred in 4.4% (29/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grad 4 (0.3%) Grade 3 (2.4%) and Grad 2 (0.9%) adverse reactions. Hypophysitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 1.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.1% of patients with RCC or CRC.

Cirka 72% (21/29) af patienter med hypophysitis modtog hormonudskiftningsterapi inklusive systemiske kortikosteroider. Hypophysitis løste hos 59% af de 29 patienter. Af de 14 patienter, hvor OPDIVO med ipilimumab blev tilbageholdt for hypophysitis 11, genitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 2 (18%) havde gentagelse af hypophysitis.

Skjoldbruskkirtelforstyrrelser

Opdivo can cause immune-mediated thyroid disorders. Thyroiditis can present with or without endocrinopathy. Hypothyreoidisme can follow hyperthyroidism. Initiate hormone replacement or medical management as clinically indicated. Tilbageholde or permanently discontinue Opdivo depending on severity [se Dosering og administration ].

Thyroiditis

Opdivo As A Enkelt agent

Thyroiditis occurred in 0.6% (12/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grad 2 (0.2%) adverse reactions. Thyroiditis led to permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.2% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 17% (2/12) af patienter med thyroiditis. Thyroiditis løste hos 58% af de 12 patienter. Af de 3 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for thyroiditis 1, genitierede opdivo efter forbedring af symptomer uden gentagelse af thyroiditis.

Hyperthyreoidisme

Opdivo As A Enkelt agent

Hyperthyreoidisme occurred in 2.7% (54/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (<0.1%) and Grad 2 (1.2%) adverse reactions. Hyperthyreoidisme led to the permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Cirka 19% af patienterne med hyperthyreoidisme modtog methimazol 7% modtog carbimazol og 4% modtog propylthiouracil. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 9% (5/54) ​​af patienter. Hyperthyreoidisme løste i 76% af de 54 patienter. Af de 7 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for hyperthyreoidisme 4 geninitierede opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse havde ingen gentagelse af hyperthyreoidisme.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hyperthyreoidisme occurred in 9% (42/456) of patients with melanom or HCC who received Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.9%) and Grad 2 (4.2%) adverse reactions. Hyperthyreoidisme led to the permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in no patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.4% of patients.

Cirka 26% af patienterne med hyperthyreoidisme modtog methimazol og 21% modtog carbimazol. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 17% (7/42) af patienter. Hyperthyreoidisme løste i 91% af de 42 patienter. Af de 11 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hyperthyreoidisme 8 geninitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 1 (13%) havde gentagelse af hyperthyreoidisme. Opdivo 3 mg/kg med ipilimumab 1 mg/kg: Hyperthyreoidisme forekom i 12%(80/666) af patienter med RCC eller CRC, der modtog opdivo 3 mg/kg med ipilimumab 1 mg/kg hver 3. uge inklusive klasse 3 (0,6%) og grad 2 (4,5%) bivirkninger. Hyperthyreoidisme førte til permanent seponering af opdivo med ipilimumab hos NO -patienter og tilbageholdelse af OPDIVO med ipilimumab hos 2,3% af patienterne med RCC eller CRC.

Af de 80 patienter med RCC eller CRC, der udviklede hyperthyreoidisme, modtog ca. 16% methimazol og 3% modtog carbimazol. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 20% (16/80) af patienter med hyperthyreoidisme. Hyperthyreoidisme løste i 85% af de 80 patienter. Af de 15 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hyperthyreoidisme 11 geninitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 3 (27%) havde gentagelse af hyperthyreoidisme.

Hypothyreoidisme

Opdivo As A Enkelt agent

Hypothyreoidisme occurred in 8% (163/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.2%) and Grad 2 (4.8%) adverse reactions. Hypothyreoidisme led to the permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.5% of patients.

Cirka 79% af patienterne med hypothyreoidisme modtog levothyroxin. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 3,1% (5/163) af patienter med hypothyreoidisme. Hypothyreoidisme løste hos 35% af de 163 patienter. Af de 9 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for hypothyreoidisme 3 geninitierede opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse 1 (33%) havde gentagelse af hypothyreoidisme.

Opdivo With Ipilimumab

bivirkninger af gabapentin hos mennesker

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hypothyreoidisme occurred in 20% (91/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.4%) and Grad 2 (11%) adverse reactions. Hypothyreoidisme led to the permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.9% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 0.9% of patients.

Cirka 89% af patienterne med hypothyreoidisme modtog levothyroxin. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 2,2% (2/91) af patienter med hypothyreoidisme. Hypothyreoidisme løste hos 41% af de 91 patienter. Af de 4 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hypothyreoidisme 2 geninitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse havde ingen gentagelse af hypothyreoidisme.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Hypothyreoidisme occurred in 18% (122/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.6%) and Grad 2 (11%) adverse reactions. Hypothyreoidisme led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 1.4% of patients with RCC or CRC.

Af de 122 patienter med RCC eller CRC, der udviklede hypothyreoidisme, modtog ca. 82% levothyroxin. Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 7% (9/122) af patienter med hypothyreoidisme. Hypothyreoidisme løste hos 27% af de 122 patienter. Af de 9 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for hypothyreoidisme 5 geninitieret behandling efter symptomforbedring; Af disse 1 (20%) havde gentagelse af hypothyreoidisme.

Type 1 diabetes mellitus, der kan præsentere med diabetisk ketoacidose

Overvåg patienter for hyperglykæmi eller andre tegn og symptomer på diabetes. Initier behandling med insulin som klinisk indikeret. Tilbageholde opdivo afhængigt af sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

Opdivo As AEnkelt agent

Diabetes forekom hos 0,9%(17/1994) af patienter, der fik opdivo som et enkelt middel, inklusive grad 3 (0,4%) og grad 2 (0,3%) bivirkninger og to tilfælde af diabetisk ketoacidose. Diabetes førte til permanent seponering af OPDIVO hos NO -patienter og tilbageholdelse af OPDIVO hos 0,1% af patienterne.

Ingen patienter (0/17) med diabetes krævede systemiske kortikosteroider. Diabetes løste hos 29% af de 17 patienter. Af de 2 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for diabetes, der både blev geninitieret opdivo efter symptomforbedring; Af disse havde hverken gentagelse af diabetes.

Immunmedieret nefritis med nyredysfunktion

Opdivo can cause immune-mediated nephritis which is dhvisined as requiring use of steroids and no clear alternate etiology.

Opdivo As A Enkelt agent

Immunmedieret nefritis og nyredysfunktion forekom i 1,2% (23/1994) af patienter, der modtog OPDIVO som et enkelt middel, inklusive grad 4 (<0.1%) Grade 3 (0.5%) and Grad 2 (0.6%) adverse reactions. Immune-mediated nephritis and renal dysfunction led to permanent discontinuation of Opdivo in 0.3% and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (23/23) af patienter med nefritis og nyredysfunktion. Nephritis og nyredysfunktion løst hos 78% af de 23 patienter. Af de 7 patienter, i hvilke Opdivo blev tilbageholdt for nefritis eller nyredysfunktion 7 geninitieret opdivo efter forbedring af symptomer; Af disse 1 (14%) havde gentagelse af nefritis eller nyredysfunktion.

Immunmedieret dermatologiske bivirkninger

Opdivo can cause immune-mediated udslæt or dermatitis dhvisined as requiring the use of steroids and no clear alternate etiology. Exfoliative dermatitis including Stevens-Johnson Syndrome toxider erpidermal necrolysis (TEN) and DRESS (Drug Udslæt with Eosinophilia and Systemic Symptoms) has occurred with PD-1/PD-L1 blocking antibodies. Topical emollients and/or topical corticosteroids may be adequate to treat mild to moderate non-exfoliative udslætes. Tilbageholde or permanently discontinue Opdivo depending on severity [se Dosering og administration ].

Opdivo As A Enkelt agent

Immunmedieret udslæt forekom i 9%(171/1994) af patienter, herunder grad 3 (1,1%) og grad 2 (2,2%) bivirkninger. Immunmedieret udslæt førte til permanent seponering af OPDIVO i 0,3% og tilbageholdelse af OPDIVO hos 0,5% af patienterne.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (171/171) af patienter med immunmedieret udslæt. Udslæt løste i 72% af de 171 patienter. Af de 10 patienter, i hvilke OPDIVO blev tilbageholdt for immunmedieret udslæt 9, der blev genindført opdivo efter forbedring af symptomet; Af disse 3 (33%) havde gentagelse af immunmedieret udslæt.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated udslæt occurred in 28% (127/456) of patients with melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (4.8%) and Grad 2 (10%) adverse reactions. Immune-mediated udslæt led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.4% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.9% of patients.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (127/127) af patienter med immunmedieret udslæt. Udslæt løste i 84% af de 127 patienter. Af de 18 patienter, hvor OPDIVO med ipilimumab blev tilbageholdt for immunmedieret udslæt 15, der blev genindført behandling efter symptomforbedring; Af disse 8 (53%) havde gentagelse af immunmedieret udslæt.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated udslæt occurred in 16% (108/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (3.5%) and Grad 2 (4.2%) adverse reactions. Immune-mediated udslæt led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.5% of patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.0% of patients with RCC or CRC.

Systemiske kortikosteroider blev påkrævet hos 100% (108/108) af patienter med immunmedieret udslæt. Udslæt løste i 75% af de 108 patienter. Af de 13 patienter, i hvilke Opdivo med ipilimumab blev tilbageholdt for immunmedieret udslæt 11, der blev genindført efter symptomforbedring; Af disse 5 (46%) havde gentagelse af immunmedieret udslæt.

Andre immunmedierede bivirkninger

Følgende klinisk signifikante immunmedierede bivirkninger forekom ved en forekomst af <1% (unless otherwise noted) in patients who received Opdivo or Opdivo i kombination med ipilimumab or were reported with the use of other PD-1/PD-L1 blocking antibodies. Severe or fatal cases have been reported for some of these adverse reactions.

Hjerte/vaskulær: Myocarditis pericarditis vasculitis

Nervesystem: Meningitis encephalitis myelitis og demyelinering myasthenisk syndrom/myasthenia gravis (inklusive forværring) Guillain-Barre syndrom nerveparese autoimmun neuropati

Okulær: Uveitis iritis og andre okulære inflammatoriske toksiciteter kan forekomme. Nogle tilfælde kan være forbundet med nethindeafvikling. Forskellige kvaliteter af synshandicap inklusive blindhed kan forekomme. Hvis uveitis forekommer i kombination med andre immunmedierede bivirkninger, skal du overveje en Vogt-Koyanagi-Harada-lignende syndrom, da dette kan kræve behandling med systemiske steroider for at reducere risikoen for permanent synstab

Gastrointestinal: Pancreatitis til at omfatte stigninger i serumamylase og lipase niveauer gastritis duodenitis

Muskuloskeletal og bindevæv: Myositis/polymyositis rhabdomyolyse og tilknyttede følger inklusive nyresvigt arthritis polymyalgi reumatisk

Endokrin: Hypoparathyroidisme

Andet (hæmatologisk/immun): Hemolytisk anæmi aplastisk anæmi Hemophagocytisk lymfohistiocytose Systemisk inflammatorisk respons syndrom Histiocytisk nekrotiserende lymfadenitis (Kikuchi Lymfadenitis) Sarkoidose Immunrombocytopenisk Purpura Solid Organal Organalsafvisning afvisning Anden transplantation (inklusive hornhorn) afvisning

Infusionsrelaterede reaktioner

Opdivo can cause severe infusionsrelaterede reaktioner which have been reported in <1% of patients in clinical trials. Discontinue Opdivo in patients with severe or life-threatening infusionsrelaterede reaktioner. Afbryde eller sænke infusionshastigheden in patients with mild or moderate infusionsrelaterede reaktioner [se Dosering og administration ].

Opdivo As A Enkelt agent

Hos patienter, der modtog OPDIVO som en 60-minutters intravenøs infusionsinfusionsrelaterede reaktioner, forekom i 6,4% (127/1994) af patienter.

I et forsøg, der vurderede farmakokinetikken og sikkerheden af ​​en hurtigere infusion, hvor patienter modtog OPDIVO som en 60-minutters intravenøs infusion eller en 30-minutters intravenøs infusionsinfusionsrelaterede reaktioner forekom i henholdsvis 2,2% (8/368) og 2,7% (10/369) af patienter. Derudover oplevede henholdsvis 0,5% (2/368) og 1,4% (5/369) af patienterne bivirkninger inden for 48 timer efter infusion, der førte til dosisforsinkelse permanent seponering eller tilbageholdelse af OPDIVO.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg

Infusionsrelateret reaktions occurred in 2.5% (10/407) of patients with melanom and in 8% (4/49) of patients with HCC who received Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg

Infusionsrelateret reaktions occurred in 5.1% (28/547) of patients with RCC and 4.2% (5/119) of patients with CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks respectively. Infusionsrelateret reaktions occurred in 12% (37/300) of patients with malignant pleural mesothelioma who received Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.

Komplikationer af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Dødelige og andre alvorlige komplikationer kan forekomme hos patienter, der modtager allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) før eller efter at have været behandlet med en PD-1-receptor, der blokerer antistof. Transplantationsrelaterede komplikationer inkluderer hyperacute transplantation-versus-vært-sygdom (GVHD) akut GVHD kronisk GVHD-lever veno-okklusiv sygdom (VOD) efter reduceret intensitetskonditionering og steroid-krævende febersyndrom (uden en identificeret infektionsbegrænsning) [se Bivirkninger ]. These complications may occur despite intervening therapy between PD-1 blockade and allogeneic HSCT.

Følg patienter nøje for at bevise transplantationsrelaterede komplikationer og gribe hurtigt ind. Overvej fordelene kontra risici ved behandling med et PD-1-receptor, der blokerer antistof før eller efter en allogen HSCT.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme og data fra dyreforsøg kan Opdivo forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser blev administration af nivolumab til Cynomolgus -aber fra begyndelsen af ​​organogenese gennem levering resulterede i øget abort og for tidlig spædbarnsdød. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med OPDIVO og i 5 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Øget dødelighed hos patienter med multiple myelomer, når opdivo tilsættes til en thalidomidanalog og dexamethason

I randomiserede kliniske forsøg hos patienter med Flere myelomer Tilsætningen af ​​et PD-1-blokerende antistof inklusive OPDIVO til et thalidomid-analog plus dexamethason En anvendelse, for hvilket ingen PD-1 eller PD-L1-blokerende antistof er indikeret, resulterede i øget dødelighed. Behandling af patienter med multiple myelomer med en PD-1 eller PD-L1, der blokerer antistof i kombination med et thalidomid-analog plus dexamethason, anbefales ikke uden for kontrollerede kliniske forsøg.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Immunmedierede bivirkninger

Informer patienter om risikoen for immunmedierede bivirkninger, der kan kræve kortikosteroidbehandling og tilbageholdelse eller seponering af opdivo, herunder:

  • Pneumonitis: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for any new or worsening hoste brystsmerter or åndenød [se Advarsler og forholdsregler ].
  • Colitis: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for diarre or severe mavesmerter [se Advarsler og forholdsregler ].
  • Hepatitis: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for gulsot Alvorlig kvalme eller opkastningssmerter på højre side af maven sløvhed eller let blå mærker eller blødning [se Advarsler og forholdsregler ].
  • Endokrinopatier: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of hypophysitis adrenal insufficiency hypothyroidism hyperthyroidism and Diabetes mellitus [se Advarsler og forholdsregler ].
  • Nephritis og nyredysfunktion: Rådgiv patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder straks for tegn eller symptomer på nefritis inklusive nedsat urinproduktionsblod i hævelse i urinen i ankleretab af appetit og eventuelle andre symptomer på nyredysfunktion [se Advarsler og forholdsregler ].
  • Hudens bivirkninger: Rådgiv patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for udslæt [se Advarsler og forholdsregler ].
Infusionsrelaterede reaktioner
  • Rådgive patienter om den potentielle risiko for infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].
Komplikationer af allogen HSCT
  • Rådgive patienter om potentiel risiko for komplikationer efter transplantation [se Advarsler og forholdsregler ].
Embryo-føtal toksicitet
  • Rådgive kvinder om reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].
  • Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med OPDIVO og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].
Amning
  • Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Opdivo og i 5 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen undersøgelser for at vurdere potentialet af Nivolumab for kræftfremkaldende stof eller genotoksicitet. Fertilitetsundersøgelser er ikke blevet udført med nivolumab. I 1-måneders og 3-måneders gentagelsesdosis toksikologiundersøgelser hos aber var der ingen bemærkelsesværdige effekter i de mandlige og kvindelige reproduktionsorganer; De fleste dyr i disse undersøgelser var imidlertid ikke seksuelt modne.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på data fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Opdivo kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser undersøgte administration af nivolumab til Cynomolgus aber fra begyndelsen af ​​organogenese gennem levering i øget abort og for tidlig spædbarnsdød (se Data ). Human IgG4 is known to cross the placental barrier and nivolumab is an immunoglobulin G4 (IgG4); therhvisore nivolumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus. The hvisfects of Opdivo are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. There are no available data on Opdivo use in pregnant women to evaluate a drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er 2% til 4%, og af spontanabort er 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

En central funktion af PD-1/PD-L1-stien er at bevare graviditeten ved at opretholde moderens immuntolerance over for fosteret. Blokade af PD-L1-signalering er vist i murine modeller af graviditet for at forstyrre tolerance over for fosteret og for at øge fosterets tab. Virkningerne af nivolumab på prenatal og postnatal udvikling blev evalueret i aber, der modtog nivolumab to gange ugentligt fra begyndelsen af ​​organogenese gennem levering ved eksponeringsniveauer på mellem 9 og 42 gange højere end dem, der blev observeret ved den kliniske dosis på 3 mg/kg (baseret på AUC). Nivolumab-administration resulterede i en ikke-dosis-relateret stigning i spontan abort og øget neonatal død. Baseret på dens mekanisme til virkning af føtal eksponering for nivolumab kan øge risikoen for at udvikle immunmedierede lidelser eller ændre den normale immunrespons, og immunmedierede lidelser er rapporteret i PD-1 knockout-mus. Hos overlevende spædbørn (18 af 32 sammenlignet med 11 ud af 16 køretøjseksponerede spædbørn) af Cynomolgus-aber behandlet med nivolumab var der ingen tilsyneladende misdannelser og ingen virkninger på neurobehavioral immunologiske eller kliniske patologiparametre i løbet af den 6-måneders postnatale periode.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​nivolumab i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i det ammede barn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis af opdivo.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Kontrol Brug i specifikke populationer ].

Svangerskabsforebyggelse

Opdivo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [se Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use hvisfective contraception during treatment with Opdivo and for 5 months following the last dose.

Pædiatrisk brug

Opdivos sikkerhed og effektivitet er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre for følgende indikationer: som et enkelt middel og i kombination med ipilimumab til behandling af ikke-omsættelig eller metastatisk melanom som et enkelt middel til adjuvansbehandling af fuldstændigt resekteret trin IIB IIC-trin III eller trin IV melanom i kombination med ipilimumab til behandling af MSI-h eller dmmr-uoplysning og som et enkelt middel til behandling af MSI-H eller DMMR MCRC, der er kommet frem efter behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan. Brug af OPDIVO til disse indikationer understøttes af bevis fra tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser hos voksne med melanom eller MSI-H eller DMMR MCRC og yderligere farmakokinetiske data hos pædiatriske patienter. Eksponering af nivolumab hos pædiatriske patienter 12 år og ældre kan sammenlignes med voksne og kurserne i melanom og MSI-H eller DMMR mCRC er ens hos pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre som voksne for at muliggøre ekstrapolering af sikkerhed og effektivitet [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​OPDIVO er ikke blevet etableret for pædiatriske patienter yngre end 12 år gamle med melanom eller MSI-H eller DMMR MCRC.

Opdivo's sikkerhed og effektivitet er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter med ikke-småcellet lungekræft malignt pleural mesotheliom avanceret nyrecellekarcinom klassisk hodgkin lymfom Squamous cellekarcinom i hovedet og esophageal kræft i hovedet og esoprisk kræft i hovedet og esophageal kræft i kræft og esophagealkræft adenocarcinom.

Geriatrisk brug

Enkelt agent

Af 3569 patienter med melanom NSCLC nyrecellecarcinom Urotelcarcinom ESCC og esophageal eller gastroøsofageal forbindelseskræft, der blev randomiseret til enkeltmiddel Opdivo i kliniske studier 41% var 65 år og over og 10% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre patienter og yngre patienter [se Kliniske studier ].

Hos patienter med CHL tilbagevendende hoved og hals SCC eller DMMR eller MSI-H metastatisk CRC (MCRC), der blev behandlet med enkeltmiddelopdivo i kliniske studier, omfattede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og over for at afgøre, om de reagerer anderledes fra yngre patienter [se Kliniske studier ].

Opdivo In Combination With Ipilimumab

Af de 314 patienter med melanom, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab 41% var 65 år eller ældre og 11% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om generelle forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre patienter og yngre patienter [se Kliniske studier ].

Af de 576 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab 48% var 65 år eller ældre og 10% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter; Der var dog en højere seponeringshastighed på grund af bivirkninger hos patienter i alderen 75 år eller ældre (29%) i forhold til alle patienter, der modtog OPDIVO med ipilimumab (18%). Af de 396 patienter i den primære effektivitetspopulation (PD-L1 ≥1%) randomiserede til OPDIVO i kombination med ipilimumab Fareforholdet for den samlede overlevelse var 0,70 (95% CI: 0,55 0,89) i de 199 patienter, der var yngre end 65 år sammenlignet med 0,91 (95% CI: 0,72 1,15) i 197 patienter 65 år eller ældre [se Kliniske studier ].

Af de 303 patienter med ondartet pleural mesotheliom, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab 77% var 65 år gamle eller ældre og 26% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter; Der var imidlertid højere mængder af alvorlige bivirkninger og seponering på grund af bivirkninger hos patienter i alderen 75 år eller ældre (henholdsvis 68% og 35%) i forhold til alle patienter, der modtog OPDIVO med ipilimumab (henholdsvis 54% og 28%). For patienter i alderen 75 år eller ældre, der modtog kemoterapi, var hastigheden for alvorlige bivirkninger 34%, og seponeringsgraden på grund af bivirkninger var 26% i forhold til henholdsvis 28% og 19% for alle patienter. Fareforholdet for den samlede overlevelse var 0,76 (95% CI: 0,52 1,11) hos de 71 patienter yngre end 65 år sammenlignet med 0,74 (95% CI: 0,59 0,93) i de 232 patienter 65 år eller ældre randomiseret til Opdivo i kombination med ipilimumab [se Kliniske studier ]. Of the 550 patients with renal cell carcinoma who were randomized to Opdivo i kombination med ipilimumab 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients. In elderly patients with intermediate or poor risk no overall difference in hvisfectiveness was reported [se Kliniske studier ].

Af de 354 patienter med DMMR eller MSI-H metastatisk CRC (MCRC), der blev randomiseret til OPDIVO i kombination med ipilimumab 44% var 65 år eller ældre og 14% var 75 år eller ældre. Af de 353 patienter, der blev randomiseret til Opdivo som et enkelt middel, var 45% 65 år eller ældre og 13% var 75 år eller ældre. Der var en højere forekomst af nogen grad 3 eller 4 bivirkninger (55%) hos patienter i alderen 65 år eller ældre, der modtog opdivo i kombination med ipilimumab sammenlignet med dem yngre end 65, der modtog kombinationen (42%). Der var også en højere forekomst af nogen grad 3 eller 4 bivirkninger (55%) hos patienter i alderen 65 år eller ældre, der modtog opdivo i kombination med ipilimumab i forhold til patienter i alderen 65 år eller ældre, der modtog en-agent-opdivo (41%). Der var en lignende forekomst af nogen grad 3 eller 4 bivirkninger hos patienter, der fik en-agent-opdivo i alderen 65 år eller ældre (41%) i forhold til patienter yngre end 65 år (45%). Patienter 65 år eller ældre, der modtog opdivo med ipilimumab, ophørte med behandling på grund af bivirkning med en højere hastighed (23%) i forhold til patienter 65 år eller ældre, der modtog nivolumab (15%). Der blev ikke rapporteret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem ældre patienter og yngre patienter, der modtog hverken opdivo i kombination med ipilimumab eller en-agent opdivo [se Kliniske studier ].

Af de 335 patienter med uanvendelig hepatocellulært karcinom, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab 52% var 65 år eller ældre og 14% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter, men der var højere mængder af alvorlige bivirkninger og seponering på grund af bivirkninger hos patienter i alderen 75 år eller ældre (henholdsvis 67% og 35%) i forhold til alle patienter, der modtog OPDIVO med ipilimumab (henholdsvis 53% og 27%).

Af de 49 patienter med hepatocellulært karcinom, der blev behandlet med OPDIVO i kombination med ipilimumab 29%, var mellem 65 år og 74 år og 8% 75 år eller ældre. Kliniske undersøgelser af opdivo i kombination med ipilimumab inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter med hepatocellulært karcinom i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter [se Kliniske studier ].

Af de 325 patienter med ESCC, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab 43% var 65 år gamle eller ældre og 7% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter; Der var dog en højere seponeringsgrad på grund af bivirkninger hos patienter i alderen 75 år eller ældre (38%) i forhold til alle patienter, der modtog OPDIVO med ipilimumab (23). For patienter i alderen 75 år eller ældre, der modtog kemoterapi, var seponeringsgraden på grund af bivirkninger 33% i forhold til 23% for alle patienter [se Kliniske studier ].

Opdivo In Combination With Platinum-Containing Kemoterapi

Af de 179 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til opdivo i kombination med platin-doublet kemoterapi 48% var 65 år eller ældre og 6% var 75 år gamle eller ældre. Ingen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet blev rapporteret mellem patienter, der er ældre og yngre end 65 år [se Kliniske studier ].

Af de 229 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til OPDIVO 360 mg i kombination med platin-doblet kemoterapi hver 3. uge for op til 4 cykler efterfulgt af opdivo 480 mg hver 4. uge var 56% 65 år gamle eller ældre og 7% var 75 år gamle eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem patienter, der er ældre og yngre end 65 år.

Af de 1110 patienter med ESCC GC GEJC eller EAC, der blev randomiseret til OPDIVO i kombination med fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi 42% var 65 år eller ældre og 10% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter [se Kliniske studier ].

Af de 304 patienter med UC, der blev behandlet med OPDIVO i kombination med gemcitabin og platin-doblet kemoterapi 40% var 65 år eller ældre og 11% var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem patienter 65 år og derover og yngre patienter. Kliniske undersøgelser af opdivo med platin-dobbelt kemoterapi inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 75 år og over for at afgøre, om sikkerhed og effektivitet varierer sammenlignet med yngre patienter. [se Kliniske studier ].

Opdivo In Combination With Ipilimumab And Platinum-dobbelt kemoterapi

Af de 361 patienter med NSCLC, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab og platin-doublet kemoterapi 51% var 65 år eller ældre og 10% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret om nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter; Der var imidlertid en højere seponeringshastighed på grund af bivirkninger hos patienter i alderen 75 år eller ældre (43%) i forhold til alle patienter, der modtog OPDIVO med ipilimumab og kemoterapi (24%). For patienter i alderen 75 år eller ældre, der modtog kemoterapi, var kun seponeringsgraden på grund af bivirkninger 16% i forhold til alle patienter, der havde en seponeringsgrad på 13%. Baseret på en opdateret analyse til den samlede overlevelse af de 361 patienter, der blev randomiseret til OPDIVO i kombination med ipilimumab og platin-dobbelt kemoterapi Fareforholdet for den samlede overlevelse var 0,61 (95% CI: 0,47 0,80) i de 176 patienter, der var yngre end 65 år sammenlignet med 0,73 (95% CI: 0,56 0,95) i de 185 patienter 65 år eller ældre [SE [SE [SE-SE Kliniske studier ].

Opdivo In Combination With Cabozantinib

Af de 320 patienter med nyrecellekarcinom, der blev behandlet med opdivo i kombination med cabozantinib 41% var 65 år eller ældre og 9% var 75 år eller ældre. Der blev ikke rapporteret nogen samlet forskel i sikkerhed mellem ældre patienter og yngre patienter [se Kliniske studier ].

Overdoseringsoplysninger til opdivo

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for opdivo

Ingen.

Klinisk farmakologi for Opdivo

Handlingsmekanisme

Binding af PD-1-ligander PD-L1 og PD-L2 til PD-1-receptoren, der findes på T-celler, hæmmer T-celleproliferation og cytokinproduktion. Opregulering af PD-1-ligander forekommer i nogle tumorer, og signalering gennem denne vej kan bidrage til inhibering af aktiv T-celle immunovervågning af tumorer. Nivolumab er et humant immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonalt antistof, der binder til PD-1-receptoren og blokerer dets interaktion med PD-L1 og PD-L2, der frigiver PD-1-pathway-medieret inhibering af immunresponsen inklusive anti-tumor immunrespons. I syngene muse tumormodeller resulterede, der blokerede PD-1-aktivitet, resulterede i nedsat tumorvækst.

Kombineret Nivolumab (anti-PD-1) og ipilimumab (anti-CTLA-4) medierede inhibering resulterer i forbedret T-cellefunktion, der er større end virkningerne af enten antistof alene og resulterer i forbedrede antitumorresponser i metastatisk melanom og avanceret RCC. I murine syngene tumormodeller resulterede dobbeltblokade af PD-1 og CTLA-4 i øget antitumoraktivitet.

Farmakodynamik

Der er ingen klinisk signifikante eksponeringsrespons-forhold for effektivitet eller sikkerhed for Nivolumab monoterapi på tværs af de godkendte doseringsregimer uanset kræftbehandling.

Farmakokinetik

Nivolumab farmakokinetik (PK) blev vurderet ved anvendelse af en population PK -tilgang til både enkeltmiddel Opdivo og OPDIVO med ipilimumab. PK af Nivolumab blev undersøgt hos patienter over et dosisområde på 0,1 mg/kg til 20 mg/kg indgivet som en enkelt dosis eller som flere doser af opdivo som en 60-minutters intravenøs infusion hver 2. uge. Eksponeringen for nivolumab øger dosis proportionalt over dosisområdet fra 0,1 til 10 mg/kg indgivet hver 2. uge. Den forudsagte eksponering af nivolumab efter en 30-minutters infusion kan sammenlignes med den, der observeres med en 60-minutters infusion. Koncentrationer af nivolumab i stabil tilstand blev nået med 12 uger, når de blev administreret ved 3 mg/kg hver 2. uge, og systemisk akkumulering var 3,7 gange.

Fordeling

Det geometriske gennemsnitlige distributionsvolumen ved stabil tilstand (VSS) og variationskoefficient (CV%) er 6,8 L (27,3%).

Eliminering

Nivolumab-clearance (CL) falder over tid med en gennemsnitlig maksimal reduktion fra basisværdier (CV%) på 24,5%(47,6%), hvilket resulterer i et geometrisk gennemsnitstatstilstand (CLSS) (CV%) på 8,2 ml/h (53,9%) hos patienter med metastatiske tumorer; Faldet i CLSS betragtes ikke som klinisk relevant. Nivolumab -clearance falder ikke over tid hos patienter med fuldstændigt resekteret melanom, da den geometriske gennemsnitlige populationsklarering er 24% lavere i denne patientpopulation sammenlignet med patienter med metastatisk melanom ved stabil tilstand.

Det geometriske gennemsnitlige eliminationshalveringstid (T½) er 25 dage (77,5%).

Specifikke populationer

Følgende faktorer havde ingen klinisk vigtig effekt på clearance af nivolumab: alder (29 til 87 år) vægt (35 til 160 kg) kønrace baseline LDH PD-L1-ekspression fast tumor type tumorstørrelse nyren nedsat (EGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m²) og mild (total bilirubin [TB] mindre end eller lige til uln og ast større end uln orn orn orn or tb ore tb ore tb ore tb ore or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or’ ​​tb or ’tb or ’t or orn or ’t tb or ’t th or tb or ’t th or tb or ’t th or tb oriys tb orning oriN or tb orighed hvilket der sig er end 1 til 1,5 gange ULN og enhver AST) eller moderat leverfunktion (TB større end 1,5 til 3 gange ULN og enhver AST). Nivolumab er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (TB større end 3 gange ULN og enhver AST).

Pædiatriske patienter

Eksponeringerne af nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab hos pædiatriske patienter, der er 12 år eller ældre, er inden for rækkevidde hos voksne i den anbefalede dosering [Se Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Når opDivo 3 mg/kg hver 3. uge blev administreret i kombination med ipilimumab 1 mg/kg hver 3. uge var CL af Nivolumab og ipilimumab uændret sammenlignet med nivolumab eller ipilimumab administreret alene.

Når opdivo 1 mg/kg hver 3. uge blev administreret i kombination med ipilimumab 3 mg/kg hver 3. uge blev Nivolumab -CL forøget med 29% sammenlignet med opdivo, der blev administreret alene, og CL af ipilimumab blev uændret sammenlignet med ipilimumab administreret alene.

Når opDivo 3 mg/kg hver 2. uge blev administreret i kombination med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uge blev CL af Nivolumab uændret sammenlignet med opdivo, der blev administreret alene, og CL af ipilimumab blev forøget med 30% sammenlignet med ipilimumab administreret alene.

Når opDivo 360 mg hver 3. uge blev administreret i kombination med ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uge, og kemoterapi CL af Nivolumab blev uændret sammenlignet med opdivo, der blev administreret alene, og CL af ipilimumab steg med 22% sammenlignet med ipilimumab administreret alene.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistoffer er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​anti-drug-antistoffer i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​anti-drug-antistoffer i andre undersøgelser, herunder opdivo eller af andre nivolumab-produkter.

Anti-lægemiddelantistof og neutraliserende antistofresponser blev overvåget i hele behandlingsperioden, hvor fordelingsforholdet blev vurderet. Forekomst af anti-lægemiddelantistoffer og neutraliserende antistoffer er vist i tabel 55.

Tabel 55: OPDIVO ANTI-Drug Antistof (ADA) og neutraliserende antistof (NAB) forekomst

Behandling RegimenaTegn(s)Der erNabb
Opdivo as a single agentFlerec11% (229/2085)7% (15/229)
Opdivo with ipilimumab for 4 doses followed by Opdivo as a single agentMelanom38% (149/394)12% (18/149)
HCC56% (27/48)41% (11/27)
RCC og CRC26% (132/516)3% (4/132)
Opdivo with ipilimumabOndartet pleural mesotheliom26% (69/269)2,9% (2/69)
NSCLC37% (180/491)3,9% (7/180)
Opdivo with ipilimumab and 2 cycles of platinum-doublet KemoterapiNSCLC34% (104/308)8% (8/104)
a Detaljer om hvert behandlingsregime er beskrevet i afsnit 14 [se Kliniske studier ].
b Nab incidence is reported among the subset of patients positive for Der er.
c Inkluderer uanvendelig eller metastatisk melanommetastatisk NSCLC -avanceret RCC CHL tilbagevendende eller metastatisk SCCHN- og UC -indikationer.
Der er = treatment-emergent anti-nivolumab antibodies Nab = neutralizing antibodies HCC = hepatocellular carcinoma RCC = renal cell carcinoma CRC = colorectal cancer NSCLC = Ikke-småcellet lungekræft.
Effekter af anti-lægemiddelantistoffer

Tilstedeværelsen af ​​behandling-opstående anti-nivolumab-antistoffer øgede nivolumab-clearance med op til 20% efter administration af nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab. Disse anti-lægemiddelantistof-associerede farmakokinetiske ændringer blev ikke betragtet som klinisk signifikante. Der var ingen identificeret klinisk signifikant virkning af anti-lægemiddelantistoffer på forekomst af infusionsrelaterede reaktioner. Virkningerne af anti-lægemiddelantistoffer på effektiviteten er ikke blevet fuldt karakteriseret.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I dyremodeller øgede hæmning af PD-1-signalering sværhedsgraden af ​​nogle infektioner og forbedrede inflammatoriske responser. M. tuberculosis-inficerede PD-1 knockout-mus udviser markant nedsat overlevelse sammenlignet med vildtype-kontroller, der korrelerede med øget bakteriel spredning og inflammatoriske responser hos disse dyr. PD-1 knockout-mus har også vist nedsat overlevelse efter infektion med lymfocytisk choriomeningitis-virus.

Kliniske studier

Uansættelig eller metastatisk melanom

Tidligere behandlet metastatisk melanom

CHECKMATE-037 (NCT01721746) was a multicenter open-label trial that randomized (2:1) patients with unresectable or metastatic melanoma to receive OPDIVO 3 mg/kg intravenously every 2 weeks or investigator's choice of chemotherapy either single-agent dacarbazine 1000 mg/m² every 3 weeks or the combination of carboplatin AUC 6 intravenøst ​​hver 3. uge og paclitaxel 175 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge. Patienter blev forpligtet til at have progression af sygdom på eller efter ipilimumab -behandling, og hvis BRAF V600 -mutation positivt var en BRAF -hæmmer. Forsøget udelukkede patienter med autoimmune sygdomsmedicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression okulært melanom aktiv hjernemetastase eller en historie med grad 4 ipilimumab-relaterede bivirkninger (undtagen endokrinopatier) eller grad 3 ipilimumab-relaterede bivirkninger, der ikke havde løst eller var utilsigtet kontrolleret inden for 12 uger af den indledende begivenhed. Tumorvurderinger blev foretaget 9 uger efter randomisering derefter hver 6. uge for det første år og derefter hver 12. uge.

Effektiviteten blev evalueret i en ikke-komparativ planlagt midlertidig analyse af de første 120 patienter, der modtog OPDIVO i CheckMate-037, og i hvilken minimumsvarigheden af ​​opfølgningen var 6 måneder. De største effektivitetsresultatmål i denne population blev bekræftet den samlede responsrate (ORR) målt ved blindet uafhængig central gennemgang ved anvendelse af responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST 1.1) og varigheden af ​​responsen.

Blandt de 120 patienter, der blev behandlet med OpDivo, var medianalderen 58 år (interval: 25 til 88) 65% af patienterne var mandlige 98% var hvide, og ECOG -ydelsesresultatet var 0 (58%) eller 1 (42%). Sygdomskarakteristika var M1C -sygdom (76%) BRAF V600 -mutationspositiv (22%) forhøjet LDH (56%) historie med hjernemetastaser (18%) og to eller flere tidligere systemiske terapier for metastatisk sygdom (68%).

ORR var 32% (95% konfidensinterval [CI]: 23 41) bestående af 4 komplette svar og 34 delvise responser hos opdivo-behandlede patienter. Af 38 patienter med svar havde 87% løbende svar med varigheder fra 2,6 til 10 måneder, hvilket omfattede 13 patienter med løbende svar på 6 måneder eller længere.

Der var responser hos patienter med og uden BRAF V600-mutation-positivt melanom. I alt 405 patienter blev randomiseret, og den medianvarighed af OS var 15,7 måneder (95% CI: 12,9 19,9) hos OPDIVO-behandlede patienter sammenlignet med 14,4 måneder (95% CI: 11,7 18,2) (HR 0,95; 95,54% CI: 0,73 1,24) i patienter, der tildelte undersøgelsens undersøgelsesvalg. Figur 1 opsummerer OS -resultaterne.

Figur 1: Samlet overlevelse -checkmate -037*

* Den primære OS-analyse blev ikke justeret for at tage højde for efterfølgende terapier med 54 (40,6%) patienter i kemoterapiarmen, der derefter fik en anti-PD1-behandling. OS kan forvirres af frafaldsubalance af efterfølgende terapier og forskelle i basisliniefaktorer.

Tidligere ubehandlet metastatisk melanom

CheckMate-066

CheckMate-066 (NCT01721772) was a multicenter double-blind randomized (1:1) trial in 418 patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic melanom. Patients were randomized to receive either Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks or dacarbazine 1000 mg/m² intravenously every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Randomization was stratified by PD-L1 status (≥5% of tumor cell membrane staining by immunohistochemistry vs. <5% or indeterminate result) and M stage (M0/M1a/M1b versus M1c). Key eligibility criteria included histologically confirmed unresectable or metastatic cutaneous mucosal or acral melanom; no prior therapy for metastatic disease; completion of prior adjuvant or neoadjuvant therapy at least 6 weeks prior to randomization; ECOG performance status 0 or 1; absence of autoimmune disease; and absence of active brain or leptomeningeal metastases. The trial excluded patients with ocular melanom. Tumor assessments were conducted 9 weeks after randomization then every 6 weeks for the first year and then every 12 weeks thereafter. The major hvisficacy outcome measure was overall survival (OS). Additional outcome measures included investigator-assessed progression-free survival (PFS) and ORR per RECIST V1.1.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 65 år (rækkevidde: 18 til 87) 59% var mandlige og 99,5% var hvide. Sygdomskarakteristika var M1C-scenesygdom (61%) kutan melanom (74%) slimhinde-melanom (11%) forhøjet LDH-niveau (37%) PD-L1 ≥5%tumorcellemembranekspression (35%) og historie med hjernemetastase (4%). Flere patienter i Opdivo -armen havde en ECOG -præstationsstatus på 0 (71% mod 58%).

CheckMate-066 demonstrated a statistically significant improvement in OS for the Opdivo arm compared with the dacarbazine arm in an interim analysis based on 47% of the total planned events for OS. At the time of analysis 88% (63/72) of Opdivo-treated patients had ongoing responses which included 43 patients with ongoing response of 6 months or longer. Efficacy results are shown in Table 56 and Figure 2.

Tabel 56: Effektivitetsresultater -checkmate -066

Opdivo
(n = 210)
Dacarbazine
(n = 208)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)50 (24)96 (46)
Median (måneder) (95% CI)Ingen.a10.8 (9.3 12.1)
Fareforhold (95% CI)b0,42 (0,30 0,60)
p-værdicd<0.0001
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)108 (51)163 (78)
Median (måneder) (95% CI)5.1 (3.5 10.8)2.2 (2.1 2.4)
Fareforhold (95% CI)b0,43 (0,34 0,56)
p-værdicd<0.0001
Samlet svarprocent34%9%
(95% der)(28 41)(5 13)
Komplet svarprocent4%1%
Delvis svarprocent30%8%
a Ikke nået.
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på stratificeret log-rank-test.
d p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.0021 for this interim analysis.

Figur 2: Samlet overlevelse -checkmate -066

CheckMate-067

CheckMate-067 (NCT01844505) was a multicenter randomized (1:1:1) double-blind trial in 945 patients with previously untreated unresectable or metastatic melanom to one of the following arms: Opdivo and ipilimumab Opdivo or ipilimumab. Patients were required to have completed adjuvant or neoadjuvant treatment at least 6 weeks prior to randomization and have no prior treatment with anti-CTLA-4 antibody and no evidence of active brain metastase ocular melanom autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression.

Patienter blev randomiseret til at modtage:

  • Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by Opdivo as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (Opdivo and ipilimumab arm)
  • Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (Opdivo arm) or
  • Ipilimumab 3 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by placebo every 2 weeks (ipilimumab arm).

Randomisering blev stratificeret ved PD-L1-ekspression (≥5% Vs. <5% tumor cell membrane expression) as determined by a clinical trial assay BRAF V600 mutation status and M stage per the AJCC staging system (M0 M1a M1b vs. M1c). Tumor assessments were conducted 12 weeks after randomization then every 6 weeks for the first year and every 12 weeks thereafter. The major hvisficacy outcome measures were investigator-assessed PFS per RECIST V1.1 and OS. Additional hvisficacy outcome measures were confirmed ORR and duration of response.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalder 61 år (rækkevidde: 18 til 90); 65% mand; 97% hvid; ECOG Performance Score 0 (73%) eller 1 (27%). Sygdomskarakteristika var: AJCC fase IV sygdom (93%); M1C -sygdom (58%); forhøjet LDH (36%); Historie om hjernemetastaser (4%); BRAF V600-mutation-positiv melanom (32%); PD-L1 ≥5% tumorcellemembranekspression som bestemt ved det kliniske forsøgsassay (46%); og tidligere adjuvansbehandling (22%).

CheckMate-067 demonstrated statistically significant improvements in OS and PFS for patients randomized to either Opdivo-containing arm as compared with the ipilimumab arm. The trial was not designed to assess whether adding ipilimumab to Opdivo improves PFS or OS compared to Opdivo as a single agent. Efficacy results are shown in Table 57 and Figure 3.

Tabel 57: Effektivitetsresultater -checkmate -067

Opdivo and Ipilimumab
(n = 314)
Opdivo
(n = 316)
Ipilimumab
(n = 315)
Samlet overlevelsea
Dødsfald : døde (%)128 (41)142 (45)197 (63)
Fareforholdb 0,55 (0,44 0,69)0,63 (0,50 0,78)
p-værdic d<0.0001<0.0001
Progression-fri overlevelsea
Sygdomsprogression eller død151 (48%)174 (55%)234 (74%)
Median (måneder) (95% CI)11.5 (8.9 16.7)6.9 (4.3 9.5)2.9 (2.8 3.4)
Fareforholdb 0,42 (0,34 0,51)0,57 (0,47 0,69)
p-værdider er<0.0001<0.0001
Bekræftet den samlede svarprocenta50%40%14%
(95% der)(44 55)(34 46)(10 18)
p-værdif<0.0001<0.0001
Komplet svar8,9%8,5%1,9%
Delvis respons41%31%12%
Responsvarighed
Andel ≥6 måneder i varighed76%74%63%
Rækkevidde (måneder)1.2 til 15.81.3 til 14.61,0 til 13,8
a OS-resultater er baseret på den endelige OS-analyse med 28 måneders minimum opfølgning; PFS (co-primært endepunkt) og ORR (sekundært endepunkt) resultater var baseret på primær analyse med 9 måneders minimum opfølgning.
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på stratificeret log-rank-test.
d Hvis det maksimale af de to OS-p-værdier er mindre end 0,04 (et signifikansniveau, der er tildelt af Hochberg-proceduren), betragtes begge P-værdier som betydelige.
e p-værdi is compared with .005 of the allocated alpha for final PFS treatment comparisons.
f Baseret på den stratificerede Cochran-Mantel-Haenszel-test.
Censureret observation

Figur 3: Samlet overlevelse -checkmate -067

Baseret på en minimum opfølgning på 48 måneder blev median OS ikke nået (95% CI: 38,2 NR) i opdivo og ipilimumab-armen. Median OS var 36,9 måneder (95% CI: 28,3 NR) i Opdivo -armen og 19,9 måneder (95% CI: 16,9 24,6) i ipilimumabarmen.

Baseret på en minimum opfølgning på 28 måneder var median PFS 11,7 måneder (95% CI: 8,9 21,9) i opdivo og ipilimumab-armen 6,9 måneder (95% CI: 4,3 9,5) i Opdivo-armen og 2,9 måneder (95% CI: 2,8 3.2) i ipilimumabarmen. Baseret på en minimum opfølgning på 28 måneder var andelen af ​​responser, der varede ≥24 måneder, 55% i opdivo- og ipilimumabarmen 56% i opdivo-armen og 39% i ipilimumabarmen.

Adjuvansbehandling af melanom

CheckMate-76K

CheckMate-76K (NCT04099251) was a randomized double-blind trial in 790 patients with completely resected Stage IIB/C melanom. Patients were randomized (2:1) to receive Opdivo 480 mg or placebo by intravenous infusion every 4 weeks for up to 1 year or until disease recurrence or unacceptable toxicity. Enrollment required complete resection of the primary melanom with negative margins and a negative sentinel lymph node within 12 weeks prior to randomization and ECOG performance status of 0 or 1. The trial excluded patients with ocular/uveal or mucosal melanom autoimmune disease any condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (≥10 mg daily prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medications as well as patients with prior therapy for melanom except surgery. Randomization was stratified by AJCC 8th staging system edition (T3b vs. T4a vs. T4b). The major hvisficacy outcome measure was recurrence-free survival (RFS) dhvisined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant metastase) new primary melanom or death from any cause whichever occurred first and as assessed by the investigator. Tumor assessments were conducted every 26 weeks during years 1-3 and every 52 weeks thereafter until year 5.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalder 62 år (interval: 19 til 92) 61% var mandlige 98% var hvide 0,4% sort eller afroamerikansk 0,1% asiatisk og 1,1% race ukendt 2,2% latinamerikansk eller latino 58% ikke latinamerikansk eller latino 40% etnicitet ukendt og 94% havde en ECOG -ydelsesstatus på 0. Sixt one procent havde scene iIb og 39% havde et trin iic Melanaoma.

CheckMate-76K demonstrated a statistically significant improvement in RFS for patients randomized to the Opdivo arm compared with the placebo arm. Efficacy results are shown in Table 58 and Figure 4.

Tabel 58: Effektivitetsresultater -checkmate -76k

Opdivo
n = 526
Placebo
n = 264
Gentagelsesfri overlevelse
Antal begivenheder N (%)66 (13%)69 (26%)
Median (måneder) bIngen.aIngen.a
(95% der)(28.5 NO)(21.6 Nej)
Fareforholdc0.42
(95% der)(0,30 0,59)
p-værdidp<0.0001
a Ikke nået.
b Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
c Fareforhold er opdivo over placebo baseret på en stratificeret COX -proportional faremodel. D baseret på en 2-sidet stratificeret log-rank-test. Grænse for statistisk betydning: p-værdi <0.033.

Figur 4: Gentagelsesfri overlevelse -checkmate-76k

CheckMate-238

CheckMate-238 (NCT02388906) was a randomized double-blind trial in 906 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanom. Patients were randomized (1:1) to receive Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks or ipilimumab 10 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to 1 year. Enrollment required complete resection of melanom with margins negative for disease within 12 weeks prior to randomization. The trial excluded patients with a history of ocular/uveal melanom autoimmune disease and any condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (≥10 mg daily prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medications as well as patients with prior therapy for melanom except surgery adjuvant radiotherapy after neurosurgical resection for lesions of the central nervous system and prior adjuvant interferon completed ≥6 months prior to randomization. Randomization was stratified by PD-L1 status (positive [based on 5% level] vs. negative/indeterminate) and AJCC stage (Stage IIIB/C vs. Stage IV M1a-M1b vs. Stage IV M1c). The major hvisficacy outcome measure was recurrence-free survival (RFS) dhvisined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant metastase) new primary melanom or death from any cause whichever occurs first and as assessed by the investigator. Patients underwent imaging for tumor recurrence every 12 weeks for the first 2 years then every 6 months thereafter.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 55 år (rækkevidde: 18 til 86) 58%var mandlige 95%var hvide og 90%havde en ECOG-præstationsstatus på 0. Sygdomskarakteristika var AJCC fase IIIB (34%) fase IIIC (47%) trin IV (19%) M1A-B (14%) BRAF V600 mutation positiv (42%) BRAF Wild-Type (45%) øgede LDH (8%) PD-L1 ≥5%tumorcellemembranekspression bestemt ved klinisk forsøgsassay (34%) makroskopiske lymfeknuder (48%) og tumorsår (32%).

CheckMate-238 demonstrated a statistically significant improvement in RFS for patients randomized to the Opdivo arm compared with the ipilimumab 10 mg/kg arm. Efficacy results are shown in Table 59 and Figure 5.

Tabel 59: Effektivitetsresultater -checkmate -238

Opdivo
N = 453
Ipilimumab 10 mg/kg
N = 453
Gentagelsesfri overlevelse
Antal begivenheder N (%)154 (34%)206 (45%)
Median (måneder)Ingen.aIngen.a
(95% der)(16.56 nra)
Fareforholdb0.65
(95% der)(0,53 0,80)
p-værdicdp<0.0001
Samlet overlevelse
Antal begivenheder N (%)e100 (22%)111 (25%)
Median (måneder) (95% CI)Ingen.aIngen.a
Fareforholdb0.87
(95% der)(0,67 1.14)
p-værdi0.3148
a Ikke nået.
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test.
d p-værdi is compared with 0.0244 of the allocated alpha for this analysis.
e På tidspunktet for den endelige OS -analyse blev færre samlede overlevelsesbegivenheder observeret end oprindeligt forventet (ca. 302).

Figur 5: Gentagelsesfri overlevelse -checkmate-238

Neoadjuvant behandling af resekterbar (tumorer ≥4 cm eller node positiv) ikke-småcellet lungekræft

CheckMate-816 (NCT02998528) var en randomiseret åben etiketforsøg hos patienter med resektabel NSCLC. Forsøget omfattede patienter med resekterbar histologisk bekræftet fase IB (≥4 cm) II eller IIIA NSCLC (pr. 7. udgave American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC) iscenesættelseskriterier) ECOG Performance Status 0 eller 1 og målbar sygdom (pr. Recist version 1.1). Patienter med uanvendelige eller metastatiske NSCLC -kendte EGFR -mutationer eller ALK -translokationer grad 2 eller større perifer neuropati aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression, blev udelukket fra undersøgelsen.

Patienter blev randomiseret til at modtage enten:

  • Opdivo 360 mg administered intravenously over 30 minutes and platinum-doublet Kemoterapi administered intravenously every 3 weeks for up to 3 cycles or
  • Platinum-dobblet kemoterapi indgivet hver 3. uge i op til 3 cyklusser.

Platinum-dobbelt kemoterapi bestod af paclitaxel 175 mg/m² eller 200 mg/m² og carboplatin AUC 5 eller AUC 6 (enhver histologi); Pemetrexed 500 mg/m² og cisplatin 75 mg/m² (ikke-squamous histologi); eller gemcitabin 1000 mg/m² eller 1250 mg/m² og cisplatin 75 mg/m² (squamous histology). I den platin-doblet kemoterapi omfattede to yderligere behandlingsregimeindstillinger vinorelbin 25 mg/m² eller 30 mg/m² og cisplatin 75 mg/m²; eller docetaxel 60 mg/m² eller 75 mg/m² og cisplatin 75 mg/m² (enhver histologi).

Stratificeringsfaktorer til randomisering var tumor PD-L1-ekspressionsniveau (≥1% mod <1% or non-quantifiable) disease stage (IB/II versus IIIA) and sex (male versus female). Tumor assessments were performed at baseline within 14 days of surgery every 12 weeks after surgery for 2 years then every 6 months for 3 years and every year for 5 years until disease recurrence or progression. The major hvisficacy outcome measures were event-free survival (EFS) based on blinded independent central review (BICR) assessment and pathologic complete response (pCR) as evaluated by blinded independent pathology review (BIPR). Additional hvisficacy outcome measures included OS.

I alt 358 patienter blev randomiseret til at modtage enten OPDIVO i kombination med platin-doublet kemoterapi (n = 179) eller platin-doblet kemoterapi (n = 179). Medianalderen var 65 år (interval: 34 til 84) med 51% af patienterne ≥65 år og 7% af patienterne ≥75 år 50% var asiatiske 47% var hvide 2% var sorte og 71% var mandlige. Baseline ECOG Performance Status var 0 (67%) eller 1 (33%); 50% havde tumorer med PD-L1-ekspression ≥1%; 35% havde fase IB/II og 64% havde fase IIIa sygdom; 51% havde tumorer med pladet histologi og 49% havde tumorer med ikke-squamous histologi; og 89% var tidligere/nuværende rygere.

85 procent af patienterne i OPDIVO i kombination med platin-doblet kemoterapiarm havde en definitiv kirurgi sammenlignet med 75% af patienterne i platin-doublet kemoterapi-armen.

Undersøgelsen demonstrerede statistisk signifikante forbedringer i EFS og PCR. Effektivitetsresultater er vist i tabel 60 og figur 6.

Tabel 60: Effektivitetsresultater -checkmate -816

Opdivo and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 179)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 179)
Begivenhedsfri overlevelse (EFS) pr. BICR
Begivenheder (%)64 (35.8)87 (48.6)
Median (måneder)a31.620.8
(95% der)(30.2 NO)(14.0 26.7)
Fareforholdb0.63
(95% der)(0,45 0,87)
Stratificeret log-rank p-værdic0.0052
Patologisk komplet respons (PCR) pr. BIPR
Antal patienter med PCR434
PCR -sats (%) (95% CI)d24.0 (18.0 31.0)2.2 (0,6 5,6)
Estimeret behandlingsforskel (95% CI)e21.6 (15.1 28.2)
p-værdif<0.0001
Minimum opfølgning for EFS var 21 måneder.
a Kaplan-Meier estimat.
b Baseret på en stratificeret COX -proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test. Boundary for statistical significance: p-værdi <0.0262.
d Baseret på Clopper og Pearson -metoden.
e Strata-justeret forskel baseret på Cochran-Mantel-Haenszel-metode til vægtning.
f Fra stratificeret CMH -test.

Figur 6: Begivenhedsfri overlevelse -checkmate-816

På tidspunktet for EFS -analysen var 26% af patienterne døde. En forudbestemt midlertidig analyse for OS resulterede i en HR på 0,57 (95% CI: 0,38 0,87), som ikke krydsede grænsen for statistisk signifikans.

Neoadjuvant og adjuvansbehandling af resekterbar ikke-småcelletilvogne kræft

Effektiviteten af ​​opdivo i kombination med platin-dobbelt kemoterapi efterfulgt af kirurgi og fortsat adjuvansbehandling med OPDIVO som et enkelt middel blev undersøgt i checkmate-77T (NCT04025879) Et randomiseret dobbeltblind forsøg hos 461 patienter med resekterbar NSCLC. The trial included patients with resectable suspected or histologically confirmed Stage IIA (>4 cm) to IIIB (T3-T4 N2) NSCLC (per the 8th edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual) and ECOG performance status 0 or 1. Patients with unresectable or metastatic NSCLC EGFR mutations or known ALK translocations brain metastasis Grade 2 or greater peripheral neuropathy Interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke -infektiøs pneumonitis (symptomatisk og/eller kræver behandling) aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression, blev udelukket fra undersøgelsen. Randomisering blev stratificeret af tumor PD-L1-ekspressionsniveau (≥1% versus <1% versus indeterminate/not evaluable) disease stage (Stage II versus Stage III) and tumor histology (squamous versus nonsquamous).

Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten:

  • Neoadjuvant Opdivo 360 mg administreret intravenøst ​​over 30 minutter i kombination med en af ​​følgende platin-dobbelt kemoterapi-regimer hver 3. uge i fire cykler:
    • Paclitaxel 175 mg/m² eller 200 mg/m² og carboplatin AUC 5 eller AUC 6 (enhver histologi)
    • Pemetrexed 500 mg/m² og cisplatin 75 mg/m² eller carboplatin AUC 5 eller AUC 6 (ikke -skovamisk histologi)
    • Cisplatin 75 mg/m² og docetaxel 75 mg/m² (pladefuld histologi).

Inden for 90 dage efter operationen blev Opdivo 480 mg administreret intravenøst ​​over 30 minutter hver 4. uge. eller

  • Neoadjuvant placebo administrerede intravenøst ​​over 30 minutter i kombination med platin-doublet kemoterapi (se ovenfor) hver 3. uge i fire cykler. Inden for 90 dage efter operationen blev placebo administreret intravenøst ​​over 30 minutter hver 4. uge.

Alle undersøgelsesmedicin blev administreret via intravenøs infusion. Behandlingen fortsatte, indtil gentagelse af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet i op til 13 cyklusser (1 år). Tumorvurderinger blev udført hver 12. uge i 2 år og derefter hver 24. uge i op til 5 år, eller indtil sygdomsgendannelse eller progression blev bekræftet af BICR.

Forsøget var ikke designet til at isolere effekten af ​​opdivo i hver fase (neoadjuvant eller adjuvans) af behandlingen.

Det største mål for effektivitetsresultatet var begivenhedsfri overlevelse (EFS) baseret på BICR-vurdering. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede samlet overlevelses (OS) patologisk komplet respons (PCR) og større patologisk respons (MPR).

Medianalderen var 66 år (rækkevidde: 35 til 86); 71% var mandlige; 72% var hvide 25% var asiatiske 1,7% var sorte og 1,5% var blandet race/ race ukendt/ ikke rapporteret; og 6% var latinamerikanske eller latino. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (62%) eller 1 (38%); 56% havde tumorer med PD-L1-ekspression ≥1% og 40% havde tumorer med PD-L1-ekspression <1%; 35% had stage II and 64% had stage III disease; 23% had N1 disease and 39% had N2 disease; 51% had tumors with squamous histology and 49% had tumors with nonsquamous histology; and 90% were former/current smokers.

Otteoghalvfjerds procent af patienterne i den neoadjuvans opdivo i kombination med platin-doublet kemoterapi efterfulgt af adjuvans opdivo-arm havde en definitiv kirurgi sammenlignet med 77% af patienterne i den neoadjuvant placebo og platin-doublet kemoterapi efterfulgt af placebo-arm.

Hvad er testosteron cypionat brugt til

Undersøgelsen demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af EFS for patienter behandlet med neoadjuvant opdivo i kombination med platin-dobbelt kemoterapi efterfulgt af enkelt middel opdivo sammenlignet med patienter randomiseret til placebo i kombination med platin-dobbelt kemoterapi efterfulgt af placebo. Effektivitetsresultater er vist i tabel 61 og figur 7.

Tabel 61: Effektivitetsresultater -checkmate -77T

Neoadjuvant Opdivo og Platinum-Doublet kemoterapi/adjuvans opdivo
(n = 229)
Neoadjuvant placebo og platin-dobbelt kemoterapi/adjuvans placebo
(n = 232)
Begivenhedsfri overlevelse (EFS) pr. BICR
Begivenheder (%)76 (33%)113 (49%)
Median (måneder)aIngen.18.4
(95% der)(28.9 NO)(13.6 28.1)
Fareforholdb0.58
(95% der)(0,43 0,78)
Stratificeret log-rank p-værdic0.00025
a Kaplan-Meier estimat.
b Baseret på en stratificeret COX -proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test. Boundary for statistical significance: p-værdi <0.0264.

Figur 7: Begivenhedsfri overlevelse -checkmate-77T

I en præ-specificeret beskrivende analyse var PCR-satsen 25% (95% CI: 20 31) i OPDIVO-armen og 4,7% (95% CI: 2,4 8) i placebo-armen.

På tidspunktet for EFS -analysen var OS -data umodne.

Metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Første linjebehandling af metastatisk ikke-lille cellet lungekræft (NSCLC), der udtrykker PD-L1 (≥1%): i kombination med ipilimumab

CheckMate-227 (NCT02477826) var et randomiseret åbent multi-delt forsøg hos patienter med metastatisk eller tilbagevendende NSCLC. Undersøgelsen omfattede patienter (18 år eller ældre) med histologisk bekræftet trin IV eller tilbagevendende NSCLC (pr. Den 7. internationale forening for undersøgelse af lungekræft [IASLC] klassificering) ECOG Performance Status 0 eller 1 og ingen forudgående anticancerterapi. Patienter blev tilmeldt uanset deres tumor PD-L1-status. Patienter med kendte EGFR -mutationer eller ALK -translokationer følsomme over for tilgængelig målrettet inhibitorbehandling ubehandlede hjernemetastaser karcinomatøs meningitis aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression, blev udelukket fra undersøgelsen. Patienter med behandlede hjernemetastaser var berettigede, hvis neurologisk returnerede til baseline mindst 2 uger før tilmelding og enten fra kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på <10 mg daily prednisone equivalents.

Resultater af primære effektivitet var baseret på del 1A i undersøgelsen, som var begrænset til patienter med PD-L1-tumorekspression ≥1%. Tumorprøver blev evalueret prospektivt under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet på et centralt laboratorium. Randomisering blev stratificeret ved tumorhistologi (ikke-squamous versus plades). Evalueringen af ​​effektiviteten var afhængig af sammenligningen mellem:

  • Opdivo 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 6 weeks; or
  • Platinum-dobbelt kemoterapi

Kemoterapi regimens consisted of pemetrexed (500 mg/m²) and cisplatin (75 mg/m²) or pemetrexed (500 mg/m²) and carboplatin (AUC 5 or 6) for non-squamous NSCLC or gemcitabine (1000 or 1250 mg/m²) and cisplatin (75 mg/m²) or gemcitabine (1000 mg/m²) and carboplatin (AUC 5) (gemcitabine was administered on Days 1 and 8 of each cycle) for squamous NSCLC.

Undersøgelsesbehandling fortsatte, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller i op til 24 måneder. Behandlingen fortsatte ud over sygdomsprogression, hvis en patient var klinisk stabil og blev betragtet som at udlede klinisk fordel af efterforskeren. Patienter, der afbrød kombinationsterapi på grund af en bivirkning, der blev tilskrevet ipilimumab, fik lov til at fortsætte OPDIVO som et enkelt middel. Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge fra den første dosis af studiebehandling i de første 12 måneder, derefter hver 12. uge, indtil sygdomsprogression eller undersøgelsesbehandling blev afbrudt. Det primære resultatmål for effektiviteten var OS. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger inkluderede PFS ORR og varighed af respons som vurderet af BICR.

I del 1A blev i alt 793 patienter randomiseret til at modtage enten opdivo i kombination med ipilimumab (n = 396) eller platin-doublet kemoterapi (n = 397). Medianalderen var 64 år (rækkevidde: 26 til 87) med 49% af patienterne ≥65 år og 10% af patienterne ≥75 år 76% hvide og 65% mandlige. Baseline ECOG-præstationsstatus var 0 (34%) eller 1 (65%) 50% med PD-L1 ≥50% 29% med plades og 71% med ikke-squamous histologi 10% havde hjernemetastaser og 85% var tidligere/nuværende rygere.

Undersøgelsen demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for PD-L1 ≥1% patienter, der blev randomiseret til opdivo- og ipilimumabarmen sammenlignet med platin-dobbelt-kemoterapien. OS -resultaterne er vist i tabel 62 og figur 8.

Tabel 62: Effektivitetsresultater (PD-L1 ≥1%) -checkmate-227 Del 1A

Opdivo and Ipilimumab
(n = 396)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 397)
Samlet overlevelse
Begivenheder (%)258 (65%)298 (75%)
Median (måneder)a17.114.9
(95% der)(15 20.1)(12.7 16.7)
Fareforhold (95% CI)b0,79 (0,67 0,94)
Stratificeret log-rank p-værdi0.0066
a Kaplan-Meier estimat.
b Baseret på en stratificeret COX -proportional faremodel.

Figur 8: Samlet overlevelse (PD-L1 ≥1%) -checkmate-227

BICR-vurderede PFS viste en HR på 0,82 (95% CI: 0,69 0,97) med en median PFS på 5,1 måneder (95% CI: 4,1 6,3) i opdivo og ipilimumabarm og 5,6 måneder (95% CI: 4,6 5,8) i platin-doblet kemoterapi-arm. Den BICR-vurderede bekræftede ORR var 36% (95% CI: 31 41) i opdivo- og ipilimumabarmen og 30% (95% CI: 26 35) i platin-doblet kemoterapi. Medianvarighed af respons observeret i opdivo og ipilimumab-arm var 23,2 måneder og 6,2 måneder i platin-dobbelt kemoterapi-armen.

Første linjebehandling af metastatisk eller tilbagevendende NSCLC: i kombination med ipilimumab og platin-dobbelt kemoterapi

CheckMate-9LA (NCT03215706) var et randomiseret åbent forsøg hos patienter med metastatisk eller tilbagevendende NSCLC. Forsøget omfattede patienter (18 år eller ældre) med histologisk bekræftet trin IV eller tilbagevendende NSCLC (pr. Den 7. internationale forening for undersøgelse af lungekræftklassificering [IASLC]) ECOG -ydelsesstatus 0 eller 1 og ingen tidligere anticancerterapi (inklusive EGFR og ALK -hæmmere) for metastatisk sygdom. Patienter blev tilmeldt uanset deres tumor PD-L1-status. Patienter med kendte EGFR -mutationer eller ALK -translokationer følsomme over for tilgængelig målrettet inhibitorbehandling ubehandlede hjernemetastaser karcinomatøs meningitis aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression, blev udelukket fra undersøgelsen. Patienter med stabile hjernemetastaser var berettigede til tilmelding.

Patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage enten:

  • Opdivo 360 mg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks ipilimumab 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 6 weeks and platinum-doublet Kemoterapi administered intravenously every 3 weeks for 2 cycles or
  • Platinum-doublet kemoterapi administreret hver 3. uge i 4 cyklusser.

Platinum-dobbelt kemoterapi consisted of either carboplatin (AUC 5 or 6) and pemetrexed 500 mg/m² or cisplatin 75 mg/m² and pemetrexed 500 mg/m² for non-squamous NSCLC; or carboplatin (AUC 6) and paclitaxel 200 mg/m² for squamous NSCLC. Patients with non-squamous NSCLC in the control arm could receive optional pemetrexed maintenance therapy. Stratificeringsfaktorer til randomisering var tumor PD-L1-ekspressionsniveau (≥1% mod <1% or non-quantifiable) histology (squamous versus non-squamous) and sex (male versus female). Study treatment continued until disease progression unacceptable toxicity or for up to 2 years. Behandling could continue beyond disease progression if a patient was clinically stable and was considered to be deriving clinical benhvisit by the investigator. Patients who discontinued combination therapy because of an adverse reaction attributed to ipilimumab were permitted to continue Opdivo as a single agent as part of the study. Tumor assessments were performed every 6 weeks from the first dose of study treatment for the first 12 months then every 12 weeks until disease progression or study treatment was discontinued. The primary hvisficacy outcome measure was OS. Additional hvisficacy outcome measures included PFS ORR and duration of response as assessed by BICR.

I alt 719 patienter blev randomiseret til at modtage enten OPDIVO i kombination med ipilimumab og platin-doblet kemoterapi (n = 361) eller platin-doublet kemoterapi (n = 358). Medianalderen var 65 år (rækkevidde: 26 til 86) med 51% af patienterne ≥65 år og 10% af patienterne ≥75 år. Størstedelen af ​​patienterne var hvide (89%) og mandlige (70%). Baseline ECOG Performance Status var 0 (31%) eller 1 (68%) 57% havde tumorer med PD-L1-ekspression ≥1% og 37% havde tumorer med PD-L1-ekspression, der var <1% 32% had tumors with squamous histology and 68% had tumors with non-squamous histology 17% had CNs metastases and 86% were former or current smokers.

Undersøgelsen demonstrerede en statistisk signifikant fordel i OS PFS og ORR. Effektivitet er resultatet af den forudbestemte midlertidige analyse, når 351 begivenheder blev observeret (87% af det planlagte antal begivenheder til slutanalyse) er vist i tabel 63.

Tabel 63: Effektivitetsresultater -checkmate -9la

Opdivo and Ipilimumab and Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 361)
Platinum-dobbelt kemoterapi
(n = 358)
Samlet overlevelse
Begivenheder (%)156 (43.2)195 (54.5)
Median (måneder)14.110.7
(95% der)(13.2 16.2)(9.5 12.5)
Fareforhold (96.71% CI)a0,69 (0,55 0,87)
Stratificeret log-rank p-værdib0.0006
Progression-fri overlevelse per BICR
Begivenheder (%)232 (64.3)249 (69.6)
Fareforhold (97.48% CI)a0,70 (0,57 0,86)
Stratificeret log-rank p-værdic0.0001
Median (måneder)d6.85.0
(95% der)(5.6 7.7)(4.3 5.6)
Samlet svarprocent per BICR (%) 3825
(95% der)e(33 43)(21 30)
Stratificeret CMH-test p-værdif0.0003
Responsvarighed per BICR
Median (måneder)10.05.1
(95% der)d(8.2 13.0)(4.3 7.0)
a Baseret på en stratificeret COX -proportional faremodel.
b p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.033 for this interim analysis.
c p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.0252 for this interim analysis.
d Kaplan-Meier estimat.
e Tillidinterval baseret på Clopper og Pearson -metoden.
f p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.025 for this interim analysis.

Med yderligere 4,6 måneders opfølgning var fareforholdet for den samlede overlevelse 0,66 (95% 0,55 0,80) og medianoverlevelse var 15,6 måneder (95% CI: 13,9 20,0) og 10,9 måneder (95% 9,5 12,5) for patienter, der modtog opdivo og ipilimumab og platin-dublet kemoterapi eller platin-dobbelt-kemoterapy (figur 9).

Figur 9: Samlet overlevelse -checkmate -9la

Andenliniebehandling af metastatisk plades NSCLC

CheckMate-017 (NCT01642004) var en randomiseret (1: 1) open-label-forsøg hos 272 patienter med metastatisk pladecruede NSCLC, der havde oplevet sygdomsprogression under eller efter en forudgående platin-doublet-baseret kemoterapi. Patienter modtog OPDivo 3 mg/kg ved intravenøs infusion hver 2. uge (n = 135) eller docetaxel 75 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge (n = 137). Randomisering blev stratificeret af tidligere Paclitaxel vs. anden forudgående behandling og region (USA/Canada mod Europa vs. resten af ​​verden). Denne undersøgelse omfattede patienter uanset deres PD-L1-status. Forsøget udelukkede patienter med autoimmune sygdomme medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression symptomatisk interstitiel lungesygdom eller ubehandlet hjernemetastase. Patienter med behandlede hjernemetastaser var berettigede, hvis neurologisk returnerede til baseline mindst 2 uger før tilmelding og enten fra kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på <10 mg daily prednisone equivalents. The first tumor assessments were conducted 9 weeks after randomization and continued every 6 weeks thereafter. The major hvisficacy outcome measure was OS. Additional hvisficacy outcome measures were investigator-assessed ORR and PFS.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 63 år (rækkevidde: 39 til 85) med 44% ≥65 år gammel og 11% ≥75 år gammel. Størstedelen af ​​patienterne var hvide (93%) og mandlige (76%); Størstedelen af ​​patienterne blev indskrevet i Europa (57%) med resten i USA/Canada (32%) og resten af ​​verden (11%). Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (24%) eller 1 (76%) og 92%var tidligere/nuværende rygere. Baseline -sygdomsegenskaber for befolkningen som rapporteret af efterforskere var fase IIIB (19%) trin IV (80%) og hjernemetastaser (6%). Alle patienter modtog forudgående terapi med et platin-dobbeltregime, og 99% af patienterne havde tumorer af pladecelle-cellehistologi.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der blev randomiseret til Opdivo sammenlignet med docetaxel ved den forudbestemte midlertidige analyse, da 199 begivenheder blev observeret (86% af det planlagte antal begivenheder til slutanalyse). Effektivitetsresultater er vist i tabel 64 og figur 10.

Tabel 64: Effektivitetsresultater -checkmate -017

Opdivo
(n = 135)
Docetaxel
(n = 137)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)86 (64%)113 (82%)
Median (måneder)9.26.0
(95% der)(7.3 13.3)(5.1 7.3)
Fareforhold (95% CI)a0,59 (0,44 0,79)
p-værdiBC0.0002
Samlet svarprocent27 (20%)12 (9%)
(95% der)(14 28)(5 15)
p-værdid0.0083
Komplet svar1 (0,7%)0
Median respons (måneder)Ingen.e8.4
(95% der)(9.8 nre)(3.6 10.8)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)105 (78%)122 (89%)
Median (måneder)3.52.8
Fareforhold (95% CI)a0,62 (0,47 0,81)
p-værdib0.0004
a Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
b Baseret på stratificeret log-rank-test.
c p-værdi is compared with 0.0315 of the allocated alpha for this interim analysis.
d Baseret på den stratificerede Cochran-Mantel-Haenszel-test.
e Ikke nået.

Figur 10: Samlet overlevelse -checkmate -017

Arkiveringstumorprøver blev retrospektivt evalueret for PD-L1-ekspression. På tværs af forsøgspopulationen havde 17% af 272 patienter ikke-kvantificerbare resultater. Blandt de 225 patienter med kvantificerbare resultater havde 47% PD-L1-negativ plades NSCLC defineret som <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 53% had PD-L1 positive squamous NSCLC dhvisined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. In pre-specified exploratory subgroup analyses the hazard ratios for survival were 0.58 (95% CI: 0.37 0.92) in the PD-L1 negative subgroup and 0.69 (95% CI: 0.45 1.05) in the PD-L1 positive subgroup.

Andenliniebehandling af metastatisk ikke-squamous NSCLC

CheckMate-057 (NCT01673867) var en randomiseret (1: 1) open-label-forsøg hos 582 patienter med metastatisk ikke-squamous NSCLC, der havde oplevet sygdomsprogression under eller efter en tidligere platin-dublet-baseret kemoterapi. Passende forudgående målrettet terapi hos patienter med kendt sensibiliserende EGFR -mutation eller ALK -translokation var tilladt. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion hver 2. uge (n = 292) eller docetaxel 75 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge (n = 290). Randomisering blev lagdelt ved forudgående vedligeholdelsesbehandling (ja vs. NO) og antallet af tidligere terapier (1 vs. 2). Forsøget udelukkede patienter med autoimmune sygdomme medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression symptomatisk interstitiel lungesygdom eller ubehandlet hjernemetastase. Patienter med behandlede hjernemetastaser var berettigede, hvis de var neurologisk stabile. De første tumorvurderinger blev udført 9 uger efter randomisering og fortsatte hver 6. uge derefter. Det største mål for effektivitetsresultatet var OS. Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var efterforskningsvurderet ORR og PFS. Derudover blev forudbestemte analyser udført i undergrupper defineret ved PD-L1-ekspression.

Forsøgspopulationens egenskaber: Medianalder var 62 år (interval: 21 til 85) med 42% af patienterne ≥65 år og 7% af patienterne ≥75 år. Størstedelen af ​​patienterne var hvide (92%) og mandlige (55%); Størstedelen af ​​patienterne blev indskrevet i Europa (46%) efterfulgt af USA/Canada (37%) og resten af ​​verden (17%). Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (31%) eller 1 (69%) 79% var tidligere/nuværende rygere 3,6% havde NSCLC med ALK -omarrangement 14% havde NSCLC med EGFR -mutation og 12% havde tidligere behandlet hjernemetastaser. Tidligere terapi omfattede platin-doublet-regime (100%) og 40% modtog vedligeholdelsesbehandling som en del af førstelinjens regime. Histologiske undertyper inkluderede adenocarcinom (93%) stor celle (2,4%) og bronchoalveolar (0,9%).

CheckMate-057 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der blev randomiseret til OPDIVO sammenlignet med docetaxel ved den forudbestemte midlertidige analyse, når 413 begivenheder blev observeret (93% af det planlagte antal begivenheder til endelig analyse). Effektivitetsresultater er vist i tabel 65 og figur 11.

Tabel 65: Effektivitetsresultater -checkmate -057

Opdivo
(n = 292)
Docetaxel
(n = 290)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)190 (65%)223 (77%)
Median (måneder)12.29.4
(95% der)(9.7 15.0)(8.0 10.7)
Fareforhold (95% CI)a0,73 (0,60 0,89)
p-værdiBC0.0015
Samlet svarprocent56 (19%)36 (12%)
(95% der)(15 24)(9 17)
p-værdid0.02
Komplet svar4 (1,4%)1 (0,3%)
Median respons (måneder)176
(95% der)(8.4 nre)(4.4 7.0)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)234 (80%)245 (84%)
Median (måneder)2.34.2
Fareforhold (95% CI)a0,92 (0,77 1,11)
p-værdib0.39
a Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
b Baseret på stratificeret log-rank-test.
c p-værdi is compared with .0408 of the allocated alpha for this interim analysis.
d Baseret på den stratificerede Cochran-Mantel-Haenszel-test. e Ikke nået.

Figur 11: Samlet overlevelse -checkmate -057

Arkiveringstumorprøver blev evalueret for PD-L1-ekspression efter afslutningen af ​​forsøget. På tværs af forsøgspopulationen havde 22% af 582 patienter ikke-kvantificerbare resultater. Af de resterende 455 patienter bestemte andelen af ​​patienter i retrospektivt undergrupper baseret på PD-L1-test ved hjælp af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet var: 46% PD-L1 negativ defineret som <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 54% had PD-L1 expression dhvisined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. Among the 246 patients with tumors expressing PD-L1 26% had ≥1% but <5% tumor cells with positive staining 7% had ≥5% but <10% tumor cells with positive staining and 67% had ≥10% tumor cells with positive staining. Figures 12 and 13 summarize the results of prespecified analyses of OS and PFS in subgroups determined by percentage of tumor cells expressing PD-L1.

Figur 12: Forest plot: OS baseret på PD-L1-ekspression -CheckMate-057

Figur 13: Skovplot: PFS baseret på PD-L1-ekspression -CheckMate-057

Ondartet pleural mesotheliom

CheckMate-743 (NCT02899299) var en randomiseret åben mærketforsøg hos patienter med ikke-omsættelig malign pleural mesotheliom. Forsøget omfattede patienter med histologisk bekræftet og tidligere ubehandlet malign pleural mesotheliom uden palliativ strålebehandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af terapi. Patienter med interstitiel lungesygdom Aktive autoimmune sygdomme medicinske tilstande, der kræver systemisk immunsuppression eller aktiv hjernemetastase, blev udelukket fra forsøget.

Patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage enten:

  • Opdivo 3 mg/kg over 30 minutes by intravenous infusion every 2 weeks and ipilimumab 1 mg/kg over 30 minutes by intravenous infusion every 6 weeks for up to 2 years or
  • cisplatin 75 mg/m² og pemetrexed 500 mg/m² eller carboplatin 5 AUC og pemetrexed 500 mg/m² administreret hver 3. uge i 6 cykler.

Stratificeringsfaktorer til randomisering var tumorhistologi (epithelioid vs. sarkomatoid eller blandede histologyper) og køn (mand vs. kvinde). Undersøgelsesbehandling fortsatte i op til 2 år, eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der afbrød kombinationsterapi på grund af en bivirkning, der tilskrives ipilimumab, fik lov til at fortsætte OPDIVO som et enkelt middel. Behandling kunne fortsætte ud over sygdomsprogression, hvis en patient var klinisk stabil og blev betragtet som at udlede klinisk fordel af efterforskeren. Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge fra den første dosis af studiebehandling i de første 12 måneder, derefter hver 12. uge, indtil sygdomsprogression eller undersøgelsesbehandling blev afbrudt. Det primære resultatmål for effektiviteten var OS. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede PFS ORR og varighed af respons som vurderet ved BICR ved anvendelse af modificerede RECIST -kriterier.

I alt 605 patienter blev randomiseret til at modtage enten opdivo i kombination med ipilimumab (n = 303) eller kemoterapi (n = 302). Medianalderen var 69 år (rækkevidde: 25 til 89) med 72% af patienterne ≥65 år og 26% ≥75 år; 85% var hvide 11% var asiatiske og 77% var mandlige. Baseline ECOG-præstationsstatus var 0 (40%) eller 1 (60%) 35% havde trin III og 51% havde fase IV sygdom 75% havde epithelioid og 25% havde ikke-epithelioid histologi 75% havde tumorer med PD-L1-ekspression ≥1% og 22% havde tumorer med PD-L1-ekspression <1%.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der blev randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab sammenlignet med kemoterapi. Effektiviteten er resultatet af den forudbestemte midlertidige analyse er vist i tabel 66 og figur 14.

Tabel 66: Effektivitetsresultater -checkmate -743

Opdivo and Ipilimumab
(n = 303)
Kemoterapi
(n = 302)
Samlet overlevelsea
Begivenheder (%)200 (66)219 (73)
Median (måneder)b18.114.1
(95% der)(16.8 21.5)(12.5 16.2)
Fareforhold (95% CI)c0,74 (0,61 0,89)
Stratificeret log-rank p-værdid0.002
Progression-fri overlevelse
Begivenheder (%)218 (72)209 (69)
Fareforhold (95% CI)c1,0 (0,82 1,21)
Median (måneder)b6.87.2
(95% der)(5.6 7.4)(6.9 8.1)
Samlet svarprocente40%43%
(95% der)(34 45)(37 49)
Responsvarighed
Median (måneder)b11.06.7
(95% der)(8.1 16.5)(5.3 7.1)
a På tidspunktet for den foreløbige analyse var 419 dødsfald (89% af de dødsfald, der var nødvendige til den endelige analyse) fundet sted.
b Kaplan-Meier estimat.
c Stratificeret COX -proportional faremodel.
d p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.0345 for this interim analysis.
e Baseret på bekræftet respons fra Bicr.

Figur 14: Samlet overlevelse -checkmate -743

I en forudbestemt efterforskningsanalyse baseret på histologi i undergruppen af ​​patienter med epithelioidhistologi var fareforholdet (HR) for OS 0,85 (95% CI: 0,68 1,06) med median OS på 18,7 måneder i opdivo og ipilimumabarm og 16,2 måneder i kemoterapien. I undergruppen af ​​patienter med ikke-epithelioid histologi var HR for OS 0,46 (95% CI: 0,31 0,70) med median OS på 16,9 måneder i opdivo og ipilimumab-armen og 8,8 måneder i kemoterapi-armen.

Avanceret nyrecellekarcinom

Førstelinje nyrecellekarcinom

CheckMate-214

CheckMate-214 (NCT02231749) was a randomized (1:1) open-label trial in patients with previously untreated advanced RCC. Patients were included regardless of their PD-L1 status. CheckMate-214 excluded patients with any history of or concurrent brain metastases active autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) prognostic score and region.

Effektivitet blev evalueret hos mellemliggende/dårlige risikopatienter med mindst 1 eller flere af 6 prognostiske risikofaktorer i henhold til IMDC -kriterierne (mindre end et år fra tidspunktet for indledende nyrecellekarcinomdiagnose til randomisering Karnofsky Performance Status <80% hæmoglobin Mindre end den nedre grænse for normal korrigeret calcium på> 10 mg/dl -blodpladetælling større end den øvre grænse for normal og Absolut neutrofil tælling større end den øverste normal grænse).

Patienter blev randomiseret til opdivo 3 mg/kg og ipilimumab 1 mg/kg intravenøst ​​hver tredje uge i 4 doser efterfulgt af opdivo 3 mg/kg intravenøst ​​hver anden uge (n = 425) eller sunitinib 50 mg oralt dagligt i de første 4 uger af en 6-ugers cykel (n = 422). Behandlingen fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 61 år (rækkevidde: 21 til 85) med 38% ≥65 år og 8% ≥75 år. Størstedelen af ​​patienterne var mandlige (73%) og hvide (87%) og 26% og 74% af patienterne havde en baseline KPS på henholdsvis 70% til 80% og 90% til 100%.

De største effektivitetsresultatforanstaltninger var OS PFS (uafhængig radiografisk gennemgangsudvalg [IRRC] -vurderet) og bekræftede ORR (IRRC-vurderet) hos mellemliggende/dårlige risikopatienter. I denne population demonstrerede forsøget statistisk signifikant forbedring af OS og ORR for patienter, der er randomiseret til OPDIVO og ipilimumab sammenlignet med sunitinib (tabel 67 og figur 15). OS-fordel blev observeret uanset PD-L1-ekspressionsniveau. Retssagen demonstrerede ikke en statistisk signifikant forbedring af PFS. Effektivitetsresultater er vist i tabel 67 og figur 15.

Tabel 67: Effektivitetsresultater -checkmate -214

Mellemliggende/dårlig risiko
Opdivo and Ipilimumab
(n = 425)
Sunitinib
(n = 422)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)140 (32.9)188 (44.5)
Median overlevelse (måneder)Ingen.a25.9
Fareforhold (99.8% CI)b0,63 (0,44 0,89)
p-værdicd<0.0001
Bekræftet den samlede svarprocent (95% der)41,6% (36,9 46,5)26,5% (22,4 31,0)
p-værdihvis<0.0001
Komplet svar (CR)40 (9.4)5 (1.2)
Delvis respons (PR)137 (32.2)107 (25.4)
Median respons (måneder) (95% der)Ingen.a (21.8 nra)18.2 (14.8 nra)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)228 (53.6)228 (54.0)
Median (måneder)11.68.4
Fareforhold (99.1% CI)a0,82 (0,64 1,05)
p-værdicNsg
a Ikke nået.
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test.
d p-værdi is compared to alpha 0.002 in order to achieve statistical significance.
e Baseret på den stratificerede Dersimonian-Laird-test.
f p-værdi is compared to alpha 0.001 in order to achieve statistical significance.
g Ikke signifikant på alfa -niveau på 0,009.

Figur 15: Samlet overlevelse (mellemliggende/dårlig risikopopulation) CheckMate-214

CheckMate-214 also randomized 249 favorable risk patients as per IMDC criteria to Opdivo and ipilimumab (n=125) or to sunitinib (n=124). These patients were not evaluated as part of the hvisficacy analysis population. OS in favorable risk patients receiving Opdivo and ipilimumab compared to sunitinib has a hazard ratio of 1.45 (95% CI: 0.75 2.81). The hvisficacy of Opdivo and ipilimumab in previously untreated renal cell carcinoma with favorable-risk disease has not been established.

CheckMate-9er

CheckMate-9er (NCT03141177) was a randomized open-label study of Opdivo combined with cabozantinib versus sunitinib in patients with previously untreated advanced RCC. CheckMate-9er excluded patients with autoimmune disease or other medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by IMDC prognostic score (favorable vs. intermediate vs. poor) PD-L1 tumor expression (≥1% vs. <1% or indeterminate) and region (US/Canada/Western Europe/Northern Europe vs. Rest of World).

Patienter blev randomiseret til OPDivo 240 mg intravenøst ​​hver 2. uge og Cabozantinib 40 mg oralt dagligt (n = 323) eller sunitinib 50 mg oralt dagligt i de første 4 uger af en 6-ugers cyklus (4 uger på behandling efterfulgt af 2 uger fri) (n = 328). Behandlingen fortsatte, indtil sygdomsprogression pr. RECIST v1.1 eller uacceptabel toksicitet. Behandlingen ud over, at deprogression af gendefineret sygdom var tilladt, hvis patienten var klinisk stabil og betragtes som at udlede klinisk fordel af efterforskeren. Tumorvurderinger blev udført ved baseline efter randomisering i uge 12 derefter hver 6. uge indtil uge 60 og derefter hver 12. uge derefter.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: median alder 61 år (rækkevidde: 28 til 90) med 38% ≥65 år og 10% ≥75 år gammel. Størstedelen af ​​patienterne var mandlige (74%) og hvide (82%) og 23% og 77% af patienterne havde en baseline KPS på henholdsvis 70% til 80% og 90% til 100%. Patientfordeling af IMDC -risikokategorier var 22% gunstige 58% mellemliggende og 20% ​​fattige.

Det største mål for effektivitetsresultatet var PFS (BICR vurderet). Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var OS og ORR (BICR vurderet). Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS OS og ORR for patienter, der er randomiseret til opdivo og cabozantinib sammenlignet med sunitinib. Konsistente resultater for PFS blev observeret på tværs af præ-specificerede undergrupper af IMDC-risikokategorier og PD-L1 tumorekspressionsstatus. En opdateret OS-analyse blev udført, når 271 dødsfald blev observeret baseret på det forudspecificerede antal dødsfald for den forudplanlagte endelige analyse af OS. Effektivitetsresultater er vist i tabel 68 og figur 16 og 17.

Tabel 68: Effektivitetsresultater -checkmate -9er

Opdivo and Cabozantinib
(n = 323)
Sunitinib
(n = 328)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)144 (45)191 (58)
Median PFS (måneder)a (95% der)16.6 (12.5 24.9)8.3 (7.0 9.7)
Fareforhold (95% CI)b0,51 (0,41 0,64)
p-værdicd<0.0001
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)67 (21)99 (30)
Median OS (måneder) A (95% CI)Ingen.eIngen. (22.6 Ingen.e)
Fareforhold (98.89% CI)b0,60 (0,40 0,89)
p-værdicdf0.0010
Opdateret samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)121 (37)150 (46)
Median OS (måneder)a (95% der)37,7 (35,5 nr)34.3 (29.0 NO)
Fareforhold (95% CI)b0,70 (0,55 0,90)
Bekræftet objektiv responsrate (95% CI)g 55,7% (50,1 61,2)27,1% (22,4 32,3)
p-værdih<0.0001
Komplet svar26 (8%)15 (4,6%)
Delvis respons154 (48%)74 (23%)
Median varighed af respons i måneder (95% CI)a20.2 (17.3 nre)11.5 (8.3 18.4)
a Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
b Stratificeret COX -proportional faremodel.
c Baseret på stratificeret log-rank-test.
d 2-sidede p-værdier fra stratificeret log-rank-test.
e Ikke nået.
f p-værdi is compared with the allocated alpha of 0.0111 for this interim analysis.
g CI baseret på Clopper-Pearson-metoden.
h 2-sidet p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Figur 16: Progression-fri overlevelse -checkmate-9er

Figur 17: Opdateret samlet overlevelse -checkmate -9er

I en efterforskningsanalyse demonstrerede den opdaterede analyse af OS hos patienter med IMDC gunstige mellemprodukt/dårlig og dårlig risiko en HR (95% CI) på henholdsvis 1,03 (0,55 1,92) 0,74 (0,54 1,01) 0,65 (0,50 0,85) og 0,49 (0,31 0,79).

Tidligere behandlet nyrecellekarcinom

CheckMate-025

CheckMate-025 (NCT01668784) was a randomized (1:1) open-label trial in patients with advanced RCC who had experienced disease progression during or after one or two prior anti­angiogenic therapy regimens. Patients had to have a Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70% and patients were included regardless of their PD-L1 status. The trial excluded patients with any history of or concurrent brain metastases prior treatment with an mTOR inhibitor active autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by region Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Risk Group and the number of prior anti-angiogenic therapies. Patients were randomized Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (n = 410) or everolimus 10 mg orally daily (n = 411). The first tumor assessments were conducted 8 weeks after randomization and continued every 8 weeks thereafter for the first year and then every 12 weeks until progression or treatment discontinuation whichever occurred later. The major hvisficacy outcome measure was overall survival (OS).

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 62 år (rækkevidde: 18 til 88) med 40% ≥65 år og 9% ≥75 år gammel. Størstedelen af ​​patienterne var mandlige (75%) og hvide (88%) og 34% og 66% af patienterne havde en baseline KPS på henholdsvis 70% til 80% og 90% til 100%. Størstedelen af ​​patienterne (77%) blev behandlet med en tidligere anti-angiogen terapi. Patientfordeling af MSKCC -risikogrupper var 34% gunstige 47% mellemprodukt og 19% fattige.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der blev randomiseret til Opdivo sammenlignet med everolimus ved den forudbestemte midlertidige analyse, når 398 begivenheder blev observeret (70% af det planlagte antal begivenheder til slutanalyse). OS-fordel blev observeret uanset PD-L1-ekspressionsniveau. Effektivitetsresultater er vist i tabel 69 og figur 18.

Tabel 69: Effektivitetsresultater -checkmate -025

Opdivo
(n = 410)
Everolimus
(n = 411)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)183 (45)215 (52)
Median overlevelse (måneder) (95% der)25.0 (21.7 nra)19.6 (17.6 23.1)
Fareforhold (95% CI)b0,73 (0,60 0,89)
p-værdicd0.0018
Bekræftet den samlede svarprocent (95% der)21,5% (17,6 25,8)3,9% (2,2 6,2)
Median respons (måneder) (95% der)23.0 (12.0 nra)13.7 (8.3 21.9)
Median tid til begyndelse af bekræftet respons (måneder) (min max)3.0 (1.4 13.0)3.7 (1,5 11.2)
a Ikke nået.
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test. d p-værdi is compared with 0.0148 of the allocated alpha for this interim analysis.

Figur 18: Samlet overlevelse -checkmate -025

Klassisk Hodgkin -lymfom

To undersøgelser vurderede effektiviteten af ​​OPDIVO som et enkelt middel hos voksne patienter med CHL efter svigt i autolog HSCT.

CheckMate-205 (NCT02181738) var en enkelt-arm åbent multicenter multicohort-forsøg i CHL. CheckMate-039 (NCT01592370) var en open-label multicenterdosis-eskaleringsforsøg, der omfattede CHL. Begge undersøgelser omfattede patienter uanset deres tumor PD-L1-status og udelukkede patienter med ECOG-præstationsstatus på 2 eller større autoimmun sygdom symptomatisk interstitiel lungesygdom levertransaminaser mere end 3 gange uln creatinine clearance <40 mL/min prior allogeneic HSCT or chest irradiation within 24 weeks. In addition both studies required an adjusted diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO) of over 60% in patients with prior pulmonary toxicity.

Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion hver 2. uge, indtil sygdomsprogressionen maksimal klinisk fordel eller uacceptabel toksicitet. En cyklus bestod af en dosis. Dosisreduktion var ikke tilladt.

Effektivitet blev evalueret ved ORR som bestemt af en IRRC. Yderligere resultatmål indeholdt varighed af respons (DOR).

Effektivitet blev evalueret hos 95 patienter i CheckMate-205 og CheckMate-039 kombineret, der havde svigt i autolog HSCT og post-transplantation Brentuximab Vedotin. Medianalderen var 37 år (rækkevidde: 18 til 72). Størstedelen var mandlige (64%) og hvide (87%). Patienter havde modtaget en median på 5 tidligere systemiske regimer (rækkevidde: 2 til 15). De modtog en median på 27 doser af opdivo (rækkevidde: 3 til 48) med en median varighed af terapi på 14 måneder (rækkevidde: 1 til 23 måneder). Effektivitetsresultater er vist i tabel 70.

Tabel 70: Effektivitet i CHL efter autolog HSCT og post-transplantation Brentuximab Vedotin

CheckMate-205 og CheckMate-039
(n = 95)
Samlet svarprocent n (%)a 63 (66%)
(95% der)(56 76)
Komplet remissionshastighed6 (6%)
(95% der)(2 13)
Delvis remission57 (60%)
(95% der)(49 70)
Responsvarighed (months)
Medianb13.1
(95% der)(9.5 nrd)
Rækkeviddec0 23.1
Tid til svar (måneder)
Median2.0
Rækkevidde0.7 11.1
a Pr. 2007 reviderede internationale arbejdsgruppekriterier.
b Kaplan-Meier estimat. Among responders the median follow-up for DOR measured from the date of first response was 9.9 months.
c Et tegn angiver en censureret værdi.
d Ikke nået.

Effektivitet blev også evalueret hos 258 patienter i CheckMate-205 og CheckMate-039 kombineret, der var tilbagefaldt eller progressiv CHL efter autolog HSCT. Analysen omfattede den ovenfor beskrevne gruppe. Medianalderen var 34 år (rækkevidde: 18 til 72). Størstedelen var mandlige (59%) og hvide (86%). Patienter havde en median på 4 tidligere systemiske regimer (rækkevidde: 2 til 15) med 85% med 3 eller flere tidligere systemiske regimer og 76% havde tidligere Brentuximab Vedotin. Af de 195 patienter, der havde tidligere Brentuximab Vedotin 17%, modtog det først, før autolog HSCT 78% kun modtog den, efter at HSCT og 5% modtog det både før og efter HSCT. Patienter modtog en median på 21 doser af opdivo (rækkevidde: 1 til 48) med en median varighed af terapi på 10 måneder (rækkevidde: 0 til 23 måneder). Effektivitetsresultater er vist i tabel 71.

Tabel 71: Effektivitet i CHL efter autolog HSCT

CheckMate-205 og CheckMate-039
(n = 258)
Samlet svarprocent n (%) 179 (69%)
(95% der)(63 75)
Komplet remissionshastighed37 (14%)
(95% der)(10 19)
Delvis remission142 (55%)
(95% der)(49 61)
Responsvarighed (months)
Mediana bIngen.c
(95% der)(12.0 NRC)
Rækkevidde0 23.1
Tid til svar (måneder)
Median2.0
Rækkevidde0.7 11.1
a Kaplan-Meier estimat. Among responders the median follow-up for DOR measured from the date of first response was 6.7 months.
b Den estimerede medianvarighed af PR var 13,1 måneder (95% CI 9,5 NE). Den medianvarighed af CR blev ikke nået.
c Ikke nået.

Tilbagevendende eller metastatisk pladecellecarcinom i hovedet og nakken

CheckMate-141 (NCT02105636) var en randomiseret (2: 1) aktivkontrolleret open-label-forsøg, der tilmeldte patienter med metastatisk eller tilbagevendende SCCHN, der havde oplevet sygdomsprogression i eller inden for 6 måneder efter modtagelse af platinbaseret terapi, der blev administreret i enten den adjuvans neo-Adjuvant primær (uoverførelig lokalt lokalt avanceret) eller metastatiske indstillinger. Forsøget udelukkede patienter med autoimmune sygdomme medicinske tilstande, der krævede immunsuppression tilbagevendende eller metastatisk karcinom i Nasopharynx-pladecellecarcinomet af ukendt primær histologi spytkirtel eller ikke-squamous histologier (f.eks. Slimhinde melanom) eller ubehandlet hjernemetastase. Patienter med behandlede hjernemetastaser var berettigede, hvis de var neurologisk stabile. Patienter blev randomiseret til at modtage opdivo 3 mg/kg ved intravenøs infusion hver 2. uge eller efterforskerens valg af cetuximab (400 mg/m² initial dosis intravenøst ​​efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt) eller methotrexat (40 til 60 mg/m² intravenøst ​​ugentligt) eller docetaxel (30 til 40 mg/m² intravenøst ​​uge).

Randomisering blev stratificeret ved forudgående cetuximab -behandling (ja/nej). De første tumorvurderinger blev udført 9 uger efter randomisering og fortsatte hver 6. uge derefter. Det største mål for effektivitetsresultatet var OS. Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var PFS og ORR.

I alt 361 patienter blev randomiseret; 240 patienter til opdivo -armen og 121 patienter til efterforskerens valgarm (docetaxel: 45%; methotrexat: 43%; og cetuximab: 12%). Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalderen var 60 år (rækkevidde: 28 til 83) med 31% ≥65 år 83% var hvide 12% asiatiske og 4% var sorte og 83% mandlige. Baseline ECOG-præstationsstatus var 0 (20%) eller 1 (78%) 76% var tidligere/nuværende rygere 90% havde fase IV sygdom 45% af patienterne fik kun en forudgående linje med systemisk terapi, de resterende 55% fik to eller flere tidligere linjer med systemiske terapi og 25% havde ukendte status.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der blev randomiseret til OPDIVO sammenlignet med efterforskerens valg efter en forudindstillet midlertidig analyse (78% af det planlagte antal begivenheder til endelig analyse). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to arme for PFS (HR = 0,89; 95% CI: 0,70 1,13) eller ORR (13,3% [95% CI: 9,3 18,3] mod henholdsvis 5,8% [95% CI: 2,4 11,6] for henholdsvis Nivolumab og efterforskningens valg). Effektivitetsresultater er vist i tabel 72 og figur 19.

Tabel 72: Samlet overlevelse -checkmate -141

Opdivo
(n = 240)
Cetuximab methotrexat eller docetaxel
(n = 121)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)133 (55%)85 (70%)
Median (måneder)7.55.1
(95% der)(5.5 9.1)(4.0 6.0)
Fareforhold (95% CI)a0,70 (0,53 0,92)
p-værdiBC0.0101
a Baseret på stratificeret proportional faremodel.
b Baseret på stratificeret log-rank-test.
c p-værdi is compared with 0.0227 of the allocated alpha for this interim analysis.

Figur 19: Samlet overlevelse -checkmate -141

Arkiveringstumorprøver blev retrospektivt evalueret for PD-L1-ekspression under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet. På tværs af forsøgspopulationen havde 28% (101/361) af patienter ikke-kvantificerbare resultater. Blandt de 260 patienter med kvantificerbare resultater havde 43% (111/260) PD-L1 negativ SCCHN defineret som <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 57% (149/260) had PD­L1 positive SCCHN dhvisined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. In pre-specified exploratory subgroup analyses the hazard ratio for survival was 0.89 (95% CI: 0.54 1.45) with median survivals of 5.7 and 5.8 months for the nivolumab and Kemoterapi arms respectively in the PD-L1 negative subgroup. The HR for survival was 0.55 (95% CI: 0.36 0.83) with median survivals of 8.7 and 4.6 months for the nivolumab and Kemoterapi arms respectively in the PD-L1 positive SCCHN subgroup.

Urotelkarcinom

Adjuvansbehandling af UC med høj risiko for tilbagefald

CheckMate-274 (NCT02632409) var en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af adjuvans-opdivo hos patienter, der var inden for 120 dage efter radikal resektion (R0) af UC i blæren eller øvre urinvej (nyrepelvis eller ureter) ved høj risiko for refidence. Høj risiko for tilbagefald blev defineret som enten 1) YPT2-YPT4A eller YPN for patienter, der modtog neoadjuvant cisplatin eller 2) PT3-PT4A eller PN for patienter, der ikke modtog neoadjuvant cisplatin, og som også enten var uberettigede for eller nægtede adjuvant cisplatin. Patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage opDivo 240 mg eller placebo ved intravenøs infusion hver 2. uge indtil gentagelse eller indtil uacceptabel toksicitet for en maksimal behandlingsvarighed på 1 år. Patienter blev lagdelt efter patologisk nodalstatus (N vs. N0/X med <10 nodes removed vs. N0 with ≥10 nodes removed) tumor cells expressing PD-L1 (≥1% vs. <1%/indeterminate as determined by the central lab using the PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay) and use of neoadjuvant cisplatin (yes vs. no).

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalder på 67 år (rækkevidde: 30 til 92); 76% mand; 76% hvid 22% asiatiske 0,7% sort og 0,1% amerikansk indisk eller Alaska indfødt. Af de 335 (47%) af patienter med knudepositive UC 44 (6%) havde ikke-muskelinvasiv (

De vigtigste effektivitetsresultatmålinger var efterforskningsvurderede DF'er hos alle randomiserede patienter og hos patienter med tumorer, der udtrykker PD-L1 ≥1%. DFS blev defineret som tid til første tilbagefald (lokal urotelkanal lokal ikke-urotelkanal eller fjern metastase) eller død. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede OS.

Ved den forud specificerede midlertidige analyse demonstrerede CheckMate-274 en statistisk signifikant forbedring af DFS for patienter, der er randomiseret til OPDIVO vs. placebo i den allrandomiserede patientpopulation såvel som i underpopulationen af ​​patienter med PD-L1 ≥1% som vist i tabel 73 og figur 20.

I undersøgende undergruppeanalyser hos patienter med øvre kanal UC (n = 149) blev der ikke observeret nogen forbedring af DFS i Nivolumab -armen sammenlignet med placebo -armen. Det ustratificerede DFS -fareforholdsestimat var 1,15 (95% CI: 0,74 1,80).

I en efterforskende undergruppeanalyse hos patienter med PD-L1-ekspression af <1% (n=414) the unstratified DFS hazard ratio estimate was 0.83 (95% CI: 0.64 1.08). OS data is immature with 33% of deaths in the overall randomized population. In the UTUC subpopulation 37 deaths occurred (20 in the nivolumab arm 17 in the placebo arm).

Tabel 73: Effektivitetsresultater -checkmate -274

Alle randomiseredePD-L1 ≥1%
Opdivo
(n = 353)
Placebo
(n = 356)
Opdivo
(n = 140)
Placebo
(n = 142)
Sygdomsfri overlevelse
Begivenhedera n (%)170 (48)204 (57)55 (39)81 (57)
Lokal tilbagefald47 (13)64 (18)10 (7)24 (17)
Fjern tilbagefald108 (31)127 (36)40 (29)52 (37)
Død14 (4)10 (3)5 (4)5 (4)
Median DFS (months)b20.810.8N.R.8.4
(95% der)(16.5 27.6)(8.3 13.9)(21.2 N.E.)(5.6 21.2)
Fareforholdc0.700.55
(95% der)(0,57 0,86)(0,39 0,77)
Sygdomsfri overlevelse
p-værdi0.0008d0.0005e
N.R. Not Reached N.E. Not Estimable
a Inkluderer sygdom ved baseline -begivenheder (protokolafvigelser): n = 1 i OpDivo -arm og n = 3 i placebo -arm.
b Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
c Stratificeret COX -proportional faremodel. Fareforhold is Opdivo over placebo.
d Log-rank test stratificeret af tidligere neoadjuvant cisplatin patologisk nodal status PD-L1 status (≥1% mod <1%/indeterminate). Boundary for statistical significance in all randomized patients: p-værdi <0.01784.
e Log-rank test stratificeret af tidligere neoadjuvant cisplatin patologisk nodal status. Grænse for statistisk betydning hos alle randomiserede patienter med PD-L1 ≥1%: p-værdi <0.01282.

Figur 20: Sygdomsfri overlevelse hos alle randomiserede patienter CheckMate-274

Første-linjebehandling af uopsættelige eller metastatiske UC

CheckMate-901 (NCT 03036098) var en randomiseret open-label-undersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet uanvendelig eller metastatisk UC. Tidligere neoadjuvant eller adjuvans kemoterapi var tilladt, så længe sygdomsgendelsen fandt sted ≥12 måneder efter afslutningen af ​​terapien. Patienter, der ikke var berettigede til cisplatin og patienter med aktive CNS -metastaser, blev udelukket. Stratificeringsfaktorer til randomisering var PD-L1-status (≥1% Vs. <1% or indeterminate) and liver metastase. Patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage enten:

  • Opdivo 360 mg and cisplatin 70 mg/m² on Day 1 and gemcitabine 1000 mg/m² on Days 1 and 8 of a 21-day cycle of a 21-day cycle for up to 6 cycles followed by single-agent Opdivo 480 mg every 4 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. In the absence of disease progression or unacceptable toxicity Opdivo was continued for up to 2 years from first dose.
  • Cisplatin 70 mg/m² på dag 1 og gemcitabin 1000 mg/m² på dag 1 og 8 af en 21-dages cyklus i op til 6 cyklusser indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. De største effektivitetsresultatmål var OS og PFS som vurderet ved BICR ved anvendelse af RECIST V1.1. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger inkluderede ORR som vurderet af BICR.

Medianalderen var 65 år (rækkevidde: 32 til 86) med 51% af patienterne ≥65 år og 12% af patienterne ≥75 år var 23% asiatiske 72% var hvide 0,3% var sorte 0,3% var amerikanske indiske eller Alaska indfødte 4,9% var andre 12% var latinamerikanske eller latino og 77% var mandlige. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (53%) eller 1 (46%). Ved baseline havde 87% af patienterne metastatiske UC inklusive 20% med levermetastaser 11% havde lokalt avanceret UC og 51% havde UC histologiske varianter. 42 (16%) i opdivo i kombination med cisplatin-baseret kemoterapiarm og 43 (14%) i den cisplatin-baserede kemoterapi-arm skiftede fra cisplatin til carboplatin efter mindst en cyklus af cisplatin.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 74 og figur 21 og 22.

Tabel 74: Effektivitetsresultater —Kontrolkammerat 901

Opdivo and Cisplatin og gemcitabin
(n = 304)
Cisplatin og gemcitabin
(n = 304)
Samlet overlevelse (OS)
Begivenheder n (%)172 (56.6)193 (63.5)
Median (måneder)21.718.9
(95% der)a(18.6 26.4)(14.7 22.4)
Fareforhold0.78
(95% der)b(0,63 0,96)
p-værdic0.0171
Progression-fri overlevelse (PFS)d
Begivenheder n (%)211 (69.4)191 (62.8)
Median (måneder)7.97.6
(95% der)a(7.6 9.5)(6.0 7.8)
Fareforhold0.72
(95% der)b(0,59 0,88)
p-værdic0.0012
Objektiv svarprocent (ORR)d
Svarprocent N (%)175 (57,6%)131 (43,1%)
(95% der)(51,8 63.2)(37,5 48,9)
Komplet svarprocent n (%)66 (22%)36 (12%)
Delvis svarprocent n (%)109 (36%)95 (31%)
Responsvarighed (DoR)
Median (måneder)9.57.3
(95% der)a(7.6 15.1)(5.7 8.9)
a Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
b Stratificeret COX -proportional faremodel.
c 2-sidede P-værdier fra stratificeret log-rank test.
d Vurderet af Bicr.

Figur 21: Samlet overlevelse -checkmate -901

Figur 22: Progression-fri overlevelse -checkmate-901

Tidligere behandlet avanceret eller metastatisk UC

CheckMate-275 (NCT02387996) var en enkeltarmforsøg hos 270 patienter med lokalt avanceret eller metastatisk UC, der havde sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi eller som havde sygdomsprogression inden for 12 måneder efter behandling med en platinholdig neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi-regimen. Patienter blev udelukket for aktiv hjerne- eller leptomeningeal metastaser aktive autoimmune sygdomme medicinske tilstande, der krævede systemisk immunsuppression og ECOG -præstationsstatus> 1. Patienter modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion hver 2. uge, indtil de er uacceptabel toksicitet eller enten radiografisk eller klinisk progression. Tumorresponsvurderinger blev udført hver 8. uge i de første 48 uger og derefter hver 12. uge. Store effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede bekræftet ORR som vurderet ved IRRC ved hjælp af RECIST V1.1 og DOR.

Medianalderen var 66 år (rækkevidde: 38 til 90) 78% var mandlige 86% var hvide. Syvogtyve procent havde ikke-blærende urotelcarcinom, og 84% havde viscerale metastaser. Fireogtredive procent af patienterne havde sygdomsprogression efter tidligere platinholdige neoadjuvant eller adjuvansbehandling. 22 procent af patienterne havde modtaget ≥2 tidligere systemiske regimer i den metastatiske indstilling. Seksogtredive procent af patienterne modtog tidligere cisplatin kun 23% modtog kun tidligere carboplatin, og 7% blev behandlet med både cisplatin og carboplatin i den metastatiske indstilling. Seksogfyrre procent af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus på 1. 18 procent af patienterne havde et hæmoglobin <10 g/dL and twenty-eight percent of patients had liver metastases at baseline. Patients were included regardless of their PD-L1 status.

Tumorprøver blev evalueret prospektivt under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet ved et centralt laboratorium, og resultaterne blev anvendt til at definere undergrupper til præ-specificerede analyser. Af de 270 patienter blev 46% defineret som at have PD-L1-ekspression på ≥1% (defineret som ≥1% af tumorceller, der udtrykker PD-L1). De resterende 54% af patienterne blev klassificeret som at have PD-L1-ekspression af <1% (dhvisined as <1% of tumor cells expressing PD-L1). Confirmed ORR in all patients and the two PD-L1 subgroups are shown in Table 75. Median time to response was 1.9 months (range: 1.6-7.2). In 77 patients who received prior systemic therapy only in the neoadjuvant or adjuvant setting the ORR was 23.4% (95% CI: 14.5% 34.4%).

Tabel 75: Effektivitetsresultater -checkmate -275

Alle patienter
N = 270
PD-L1 <1%
N = 146
PD-L1 ≥1%
N = 124
Bekræftet den samlede svarprocent n (%) (95% der)53 (19,6%) (15.1 24.9)22 (15,1%) (9,7 21,9)31 (25,0%) (17,7 33,6)
Komplet svarprocent7 (2,6%)1 (0,7%)6 (4,8%)
Delvis svarprocent46 (17,0%)21 (14,4%)25 (20,2%)
Median Responsvarigheda (måneder) (rækkevidde) 10.3 (1.9 12.0)7.6 (3.7 12.0)Ingen.b (1.9 12.0)
a Estimeret fra Kaplan-Meier-kurven.
b Ikke nået.

Mikrosatellit ustabilitetshøj eller uoverensstemmende reparationsmangel metastatisk kolorektal kræft

Behandling Of MSI-H Or dMMR mCRC In Combination With Ipilimumab

CheckMate-8HW (NCT03143153) var en randomiseret 3-arm-åben-label-forsøg hos immunterapi-naive patienter på tværs af alle terapilinjer med ikke-omsættelig eller metastatisk CRC med kendt Tumor MSI-H eller DMMR (MSI-H/DMMR) status som bestemt i overensstemmelse med lokal standard for praksis ved anvendelse af PCR NGS eller IHC-assays. Central vurdering af MSI-H-status ved anvendelse af PCR (Idylla MSI) -test og DMMR-status ved anvendelse af IHC (Omnis MMR) -test blev udført retrospektivt på patienttumorprøver anvendt til lokal MSI-H/DMMR-statusbestemmelse. Patienter med bekræftet MSI-H/DMMR-status ved enten central test omfattede den primære studiepopulation.

Forsøget udelukkede patienter med hjernemetastase, der var symptomatiske, havde aktiv autoimmun sygdom anvendt systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva eller var blevet behandlet med kontrolpunktinhibitorer.

Patienter blev randomiseret til at modtage en af ​​følgende behandlinger:

  • Opdivo 240 mg every 3 weeks and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for a maximum of 4 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Opdivo 240 mg every 2 weeks for 6 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Undersøgerens valgkemoterapi
    • Mfolfox6 (oxaliplatin leucovorin og fu) med eller uden hverken bevacizumab eller cetuximab: oxaliplatin 85 mg/m² leucovorin 400 mg/m² og fu 400 mg/m² bolus efterfulgt af Fu 2400 mg/m² over 46 timer hver 2 uger. Bevacizumab 5 mg/kg eller cetuximab 500 mg/m² indgivet før Mfolfox6 hver 2. uge.
    • Folfiri (irinotecan leucovorin og fu) med eller uden hverken bevacizumab eller cetuximab: irinotecan 180 mg/m² leucovorin 400 mg/m² og fu 400 mg/m² bolus og fu 2400 mg/m² over 46 timer hver 2 uge. Bevacizumab 5 mg/kg på eller cetuximab 500 mg/m² administreret før FOLFIRI hver 2. uge.

Randomisering blev stratificeret af tumorplacering (højre vs til venstre) og ved tidligere terapi -linjer (0 1 2L). Patienter, der er randomiseret til kemoterapiarmen, kunne modtage opdivo i kombination med ipilimumab ved progression vurderet af BICR.

Undersøgelsesbehandling blev administreret, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller i op til 2 år for patienter, der modtog OPDIVO plus ipilimumab eller Nivolumab monoterapi. Patienter, der afbrød kombinationsterapi på grund af en bivirkning, der tilskrives ipilimumab, fik lov til at fortsætte OPDIVO som et enkelt middel. Opdivo med eller uden ipilimumab kunne administreres ud over RECIST 1,1-vurderet progressiv sygdom, hvis der var en klinisk fordel, som det blev bestemt af efterforsker og terapi, blev tolereret. Tumorvurderinger pr. RECIST V1.1 blev udført hver 6. uge i de første 24 uger derefter hver 8. uge derefter indtil uge 96 derefter hver 16. uge derefter indtil uge 144 og derefter hver 24. uge.

Evalueringen af ​​effektiviteten var afhængig af sammenligningen af ​​patienter med centralt bekræftet MSI-H/DMMR MCRC randomiseret til OPDIVO i kombination med ipilimumab versus kemoterapi i den første linje (1L) indstilling og sammenligningen af ​​patienter med centralt bekræftet MSI-H/DMMR MCRC randomiseret til OPDIVO plus iPilimumab Vs nivolumab i alle linjer.

Det største mål for effektivitetsresultatet var BICR-vurderede PFS pr. RECIST 1,1. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede ORR og varighed af respons vurderet af BICR og OS.

Baselineegenskaberne for det samlede antal af 839 patienter, der var randomiserede, var: medianalderen var 63 år (interval: 20 til 87) med 46% ≥65 år og 14% ≥75 år; 50% var mandlige og 87% var hvide 9,3% var asiatiske 1,5% sorte eller afroamerikanske og 2,3% andet race; 9,2% var latinamerikansk eller latino 50% ikke latinamerikansk eller latino 41% etnicitet ukendt. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (52%) og 1 (48%); Antal tidligere terapilinjer var 0 (56%) 1 (24%) og ≥2 (19%); og tumorplacering var højre-sidet eller venstresidet for 69% og 31% af patienterne. Baselineegenskaberne hos patienter med centralt bekræftet MSI-H/DMMR er i overensstemmelse med alle randomiserede patienter.

Første linje Opdivo i kombination med ipilimumab

Blandt 303 patienter i den første linjeindstilling, der blev tilfældigt tildelt OPDIVO i kombination med ipilimumab (202) og til kemoterapi (101) 171 og 84 patienter, havde henholdsvis centralt bekræftet MSI-H/DMMR-status i OPDIVO i kombination med ipilimumabarm og kemoterapiarm.

I 1L -indstillingen 200 af 202 patienter, der blev tildelt at modtage OPDIVO kombineret med ipilimumab og 88 af 101 patienter, der blev tildelt til at modtage kemoterapi, fik mindst 1 dosis af studiebehandling. Blandt de 88 patienter, der modtog kemoterapi 58%og 42%af patienterne, modtog oxaliplatincontaining-regimer og irinotecan-holdige regimer, og 66 (75%) patienter modtog en målrettet middel enten Bevacizumab (64%) eller cetuximab (11%).

De BICR-vurderede PFS-effektivitetsresultater for patienter med centralt bekræftet MSI-H/DMMR randomiseret til opdivo og ipilimumab-armen sammenlignet med kemoterapi i 1L-indstillingen er præsenteret i tabel 76 og figur 23. De sammenlignende resultater af ORR og OS mellem arme var ikke tilgængelige på tidspunktet for PFS-analysen på grund af statistisk teststrategi.

Tabel 76: Effektivitetsresultater Første linje -checkmate -8hw

Opdivo and Ipilimumab
(n = 171)
Kemoterapi
(n = 84)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død (%)48 (28)52 (62)
Median in monthsb (95% der)Ingen.5.8
(38.4 NE)(4.4 7.8)
Fareforholdc (95% der)0,21 (0,14 0,32)
p-værdia<0.0001
Ingen.: Not Reached; NE: Not Estimable. Minimum follow-up was 6.1 months at data cutoff date 12Oct2023.
a Baseret på log-rank test stratificeret af de samme faktorer som brugt i COX-proportional faremodellen. P-værditærsklen for statistisk signifikans var 0,0209.
b Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
c HR fra en Cox -proportional farer model stratificeret af tumor -sidethed (venstre vs højre) pr. IRT.

Figur 23: Progression-fri overlevelse (første linje Opdivo ipilimumab vs kemoterapi) -checkmate-8hw

Alle linjer opdivo i kombination med ipilimumab

Blandt 707 patienter på tværs af alle behandlingslinjer, der blev tilfældigt tildelt OPDIVO i kombination med ipilimumab (354) og til OPDIVO (353) enkelt middel 296 og 286 patienter, havde henholdsvis centralt bekræftet MSI-H/DMMR-status i OPDivo i kombination med ipilimumab-arm og i OPDIVO-armen. Patienter, der modtog mindst 1 dosis af undersøgelsesbehandling, omfattede 352 af 354 patienter randomiseret til OPDIVO i kombination med ipilimumab og 351 af 353 patienter randomiseret til enkelt middel OPDIVO.

De BICR-vurderede PFS- og ORR-effektivitetsresultater for patienter med centralt bekræftede MSIH/DMMR randomiseret til opdivo i kombination med ipilimumab sammenlignet med Nivolumab-enkeltmiddel på tværs af alle behandlingslinjer indstilles i tabel 77 og figur 24. De sammenlignende resultater af OS var ikke tilgængelige på tidspunktet for PFS-analysen på grund af statistisk teststrategi.

Iron Plus

Tabel 77: Effektivitetsresultater Alle linjer -checkmate -8hw

Opdivo and Ipilimumab
(n = 296)
Opdivo
(n = 286)
Progression-fri overlevelse
Sygdomsprogression eller død n (%)101 (34)136 (48)
Median (måneder)bIngen.39.3
(95% der)(53.8 NE)(22.1 NE)
Fareforholdc (95% der)0,62 (0,48 0,81)
p-værdia0.0003
Objektiv svarprocent (ORR)
Svarprocent N (%)209 (71%)165 (58%)
(95% der)(65 76)(52 63)
Komplet svar Rate n (%)90 (30%)80 (28%)
Delvis respons Rate n (%)119 (40%)85 (30%)
p-værdid0.0011
Ingen.: Not Reached; NE: Not Estimable.
Minimum opfølgning var 16,7 måneder på Data Cutoff-dato 28AUG2024.
a Baseret på log-rank test stratificeret af de samme faktorer som brugt i COX-proportional faremodellen. Den p-værdi-tærskel for statistisk signifikans var 0,0095.
b Baseret på Kaplan-Meier-estimater.
c HR fra en COX -proportional farer model stratificeret af tumor -sidethed (venstre vs højre) og tidligere terapilinjer (0 1 ≥2) pr. IRT.
d Baseret på Cochran-Mantel-Haenszel test stratificeret af de samme faktorer som brugt i COX-proportionalfaremodellen. P-værditærsklen for statistisk betydning var 0,006.

Figur 24: Progression-fri overlevelse (alle linjer opdivo ipilimumab vs opdivo) -checkmate-8hw

Behandling Of MSI-H eller DMMR MCRC efter progression efter behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan

CheckMate-142 (NCT02060188) var et multicenter ikke-randomiseret multiple parallel-cohort åbent forsøg udført hos patienter med lokalt bestemt DMMR eller MSI-H metastatisk CRC (MCRC), der havde sygdomsprogression under eller efter forudgående behandling med fluoropyrimidin-oxaliplatin- eller irinotecan-baseret kemoterapi. De vigtigste støtteberettigelseskriterier var mindst en forudgående behandlingslinje for metastatisk sygdom ECOG Performance Status 0 eller 1 og fravær af følgende: aktive hjernemetastaser Aktive autoimmune sygdomme eller medicinske tilstande, der kræver systemisk immunsuppression.

Patienter, der var indskrevet i det enkelte middel OPDIVO MSI-H MCRC-kohort, modtog OPDIVO 3 mg/kg ved intravenøs infusion (IV) hver 2. uge. Patienter, der var indskrevet i opdivo og ipilimumab MSI-H mCRC-kohort, modtog OPDIVO 3 mg/kg og ipilimumab 1 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i 4 doser efterfulgt af opdivo som en enkelt middel i en dosis på 3 mg/kg som intravenøs infusion hver 2 uge. Behandling i begge kohorter fortsatte, indtil uacceptabel toksicitet eller radiografisk progression.

Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge i de første 24 uger og derefter hver 12. uge. Effektivitetsresultatforanstaltninger inkluderede ORR og DOR som vurderet af BICR ved hjælp af RECIST V1.1.

I alt 74 patienter blev tilmeldt den enkelt-agent MSI-H MCRC OPDIVO-kohort. Medianalderen var 53 år (rækkevidde: 26 til 79) med 23% ≥65 år og 5% ≥75 år 59% var mandlige og 88% var hvide. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (43%) 1 (55%) eller 3 (1,4%) og 36%blev rapporteret at have Lynch -syndrom. På tværs af de 74 patienter modtog 72% forudgående behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan; 7% 30% 28% 19% og 16% modtog 0 1 2 3 eller ≥4 forudgående terapi for henholdsvis metastatisk sygdom, og 42% af patienterne havde modtaget et anti-EGFR-antistof.

I alt 119 patienter blev tilmeldt OPDIVO og ipilimumab MSI-H MCRC-kohort. Medianalderen var 58 år (rækkevidde: 21 til 88) med 32% ≥65 år og 9% ≥75 år; 59% var mandlige og 92% var hvide. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (45%) og 1 (55%) og 29%blev rapporteret at have Lynch -syndrom. På tværs af de 119 patienter havde 69% modtaget forudgående behandling med en fluoropyrimidinoxaliplatin og irinotecan; 10% 40% 24% og 15% modtog henholdsvis 1 2 3 eller ≥4 tidligere terapi for metastatisk sygdom og 29% havde modtaget et anti-EGFR-antistof.

Effektivitetsresultater for hver af disse enkeltarm-kohorter er vist i tabel 78.

Tabel 78: Effektivitetsresultater -checkmate -142

Opdivoa MSI-H/DMMR-kohortOpdivo and Ipilimumabb MSI-H/DMMR-kohort
Alle patienter
(n = 74)
Forudgående behandling (fluoropyrimidin oxaliplatin og irinotecan)
(n = 53)
Alle patienter
(n = 119)
Forudgående behandling (fluoropyrimidin oxaliplatin og irinotecan)
(n = 82)
Samlet svarprocent per BICR; n (%)28 (38%)17 (32%)71 (60%)46 (56%)
(95% der)c(27 50)(20 46)(50 69)(45 67)
Komplet svar (%)8 (11%)5 (9%)17 (14%)11 (13%)
Delvis respons (%)20 (27%)12 (23%)54 (45%)35 (43%)
Responsvarighed
Andel af respondenter med ≥6 måneders svarvarighed86%94%89%87%
Andel af respondenter med ≥12 måneders svarvarighed82%88%77%74%
a Minimum opfølgning 33,7 måneder for alle patienter behandlet med opdivo (n = 74).
b Minimum opfølgning 27,5 måneder for alle patienter behandlet med opdivo og ipilimumab (n = 119).
c Estimeret ved hjælp af Clopper-Pearson-metoden.

Hepatocellulært karcinom

Behandling Of Uansættelig eller metastatisk hepatocellulær karcinom (HCC)

CheckMate-9DW (NCT04039607) var en randomiseret (1: 1) open-label-forsøg hos voksne (18 år eller ældre) med uanvendelig eller metastatisk HCC. Patienter havde histologisk bekræftet HCC -børn Pugh klasse A ECOG -præstationsstatus 0 eller 1 og ingen tidligere systemisk terapi til avanceret sygdom. Esophagogastroduodenoscopy var ikke påbudt før tilmeldingen. Forsøget udelukkede patienter med aktiv autoimmun sygdom hjerne eller leptomeningeal metastaser En historie med lever encephalopati (inden for 12 måneder efter randomisering) et blodpladetælling <60000 clinically significant ascites medical conditions requiring systemic immunosuppression infection with HIV or active co-infection with hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) or HBV and hepatitis D virus (HDV).

Patienter blev randomiseret til at modtage enten:

  • Opdivo 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes in combination with ipilimumab 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks for a maximum of 4 doses followed by single agent Opdivo at 480 mg administered intravenously over 30 minutes every 4 weeks or
  • Undersøgerens valg:
    • Lenvatinib 8 mg oralt dagligt (hvis kropsvægt <60 kg) or 12 mg orally daily (if body weight ≥60 kg) or
    • Sorafenib 400 mg oralt to gange dagligt

Randomisering blev stratificeret af etiologi (HBV vs. HCV vs. ikke-viral) makrovaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk spredning (nuværende eller fraværende) og alfa-fetoproteinniveauer (≥400 eller <400 ng/mL). Study treatment for Opdivo i kombination med ipilimumab continued until disease progression unacceptable toxicity or up to 2 years. Patients who discontinued combination therapy because of an adverse reaction attributed to ipilimumab were permitted to continue Opdivo as a single agent. Behandling beyond RECIST 1.1 dhvisined disease progression was permitted if the patient was clinically stable and considered to be deriving clinical benhvisit by the investigator. Tumor assessments were performed at baseline after randomization at week 9 and week 16 then every 8 weeks up to 48 weeks and then every 12 weeks thereafter until disease progression treatment discontinuation or initiation of subsequent therapy. The primary hvisficacy outcome measure was OS in all randomized patients. Additional hvisficacy measures included BICR-assessed ORR and DOR based on RECIST 1.1 criteria.

I alt 668 patienter blev randomiseret til at modtage opdivo i kombination med ipilimumab (n = 335) eller efterforskerens valg (n = 333) af lenvatinib eller sorafenib. I efterforskerarmen modtog 85% og 15% af de behandlede patienter henholdsvis lenvatinib eller sorafenib. Forsøgsbefolkningsegenskaberne var medianalder 66 år (rækkevidde: 20 til 89) med 53%≥65 år gammel; 82% mand; 53% hvid 44% asiatisk 2,2% sort; 12% latinamerikansk eller latino 48% ikke latinamerikansk eller latino 40% ikke rapporteret. Baseline ECOG -ydelsesstatus var 0 (71%) eller 1 (29%). Fireogtredive procent (34%) af patienterne havde HBV-infektion 28% havde HCV-infektion og 36% havde ingen bevis for HBV- eller HCV-infektion.

Nitten procent (19%) af patienterne havde alkoholisk leversygdom, og 11% havde ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Størstedelen af ​​patienterne havde BCLC-trin C (73%) sygdom ved baseline 19% havde trin B, og 6% havde trin A. Patienter med børnepugh-scoringer på henholdsvis 5 6 og 7 var 77% 20% og 3%; 1 patient med børnepugh 8 blev tilmeldt. I alt 54% af patienterne havde ekstrahepatisk spredning; 25% havde makrovaskulær invasion; og 33% havde AFP -niveauer ≥400 μg/L.

CheckMate-9DW demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS og ORR. Den minimale opfølgning var 26,8 måneder. Effektivitetsresultater er vist i tabel 79 og figur 25.

Tabel 79: Effektivitetsresultater -checkmate -9dw

Opdivo and Ipilimumab
(n = 335)
Lenvatinib eller sorafenib
(n = 333)
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)194 (58%)228 (68%)
Median (måneder)23.720.6
(95% der)(18.8 29.4)(17.5 22.5)
Fareforhold0.79
(95% der)a(0,65 0,96)
p-værdib0.0180
Samlet svarprocent n (%)c121 (36.1)44 (13.2)
(95% der)(31.0 41.5)(9.8 17.3)
p-værdid<0.0001
Komplet svar (%)23 (6.9)6 (1.8)
Delvis respons (%)98 (29.3)38 (11.4)
Responsvarighed (months)c
Median30.412.9
(95% der)(21.2 nre)(10.2 31.2)
Rækkevidde1,5 36,92.1 32.5
a Baseret på stratificeret COX -proportional faremodel.
b Baseret på en 2-sidet stratificeret log-rank-test. Grænse for statistisk signifikans: p-værdi ≤0.0257.
c Vurderet af BICR ved hjælp af RECIST 1.1.
d Baseret på en 2-sidet stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel-test. Grænse for statistisk signifikans: p-værdi ≤0.025.
e Ingen.: Ikke nået.
Censureret observation.

Figur 25: Samlet overlevelse -checkmate -9dw

Tidligere behandlet hepatocellulært karcinom

CheckMate-040 (NCT01658878) var en multiple-kohort-forsøg med flere kohort, der evaluerede effektiviteten af ​​OPDIVO som et enkelt middel og i kombination med ipilimumab hos patienter med hepatocellulært karcinom (HCC), der fortsatte med eller var intolerante til Sorafenib. Yderligere støtteberettigelseskriterier omfattede histologisk bekræftelse af HCC og Child-Pugh klasse A cirrhose. Forsøget udelukkede patienter med aktiv autoimmun sygdom hjernemetastase En historie med lever encephalopati klinisk signifikant ascites-infektion med HIV eller aktiv co-infektion med hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) eller HBV og hepatitis D-virus (HDV); Patienter med kun aktiv HBV eller HCV var imidlertid berettigede.

Tumorvurderinger blev udført hver 6. uge i 48 uger og derefter hver 12. uge derefter. Det største mål for effektivitetsresultatet blev bekræftet den samlede responsrate som vurderet ved BICR under anvendelse af RECIST V1.1 og modificeret RECIST (MRECIST) for HCC. Responsens varighed blev også vurderet.

The efficacy of OPDIVO in combination with ipilimumab was evaluated in 49 patients (Cohort 4) who received OPDIVO 1 mg/kg and ipilimumab 3 mg/kg administered every 3 weeks for 4 doses followed by single-agent OPDIVO at 240 mg every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The median age was 60 years (range: 18 to 80) 88% were male 74% were Asian and 25% were White. Baseline ECOG performance status was 0 (61%) or 1 (39%). Fifty-seven (57%) percent of patients had active HBV infection 8% had active HCV infection and 35% had no evidence of active HBV or HCV. The etiology for HCC was alcoholic liver disease in 16% and non-alcoholic fatty liver disease in 6% of patients. Child-Pugh class and score was A5 for 82% and A6 for 18%; 80% of patients had extrahepatic spread; 35% had vascular invasion; and 51% had AFP levels ≥400 μg/L. Prior cancer treatment history included surgery (74%) radiotherapy (29%) or local treatment (59%). All patients had received prior sorafenib of whom 10% were unable to tolerate sorafenib; 29% of patients had received 2 or more prior systemic therapies.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 80. Resultaterne for OPDIVO i kombination med ipilimumab i kohort 4 er baseret på et minimumsopfølgning på 28 måneder.

Tabel 80: Effektivitetsresultater -COHORT 4 af CheckMate -040

Opdivo and Ipilimumab (Cohort 4)
(n = 49)
Samlet svarprocent per BICRa n (%) RECIST vl.1 16 (33%)
(95% der)b(20 48)
Komplet svar4 (8%)
Delvis respons12 (24%)
Responsvarighed per BICRa RECIST V1.1 n = 16
Rækkevidde (måneder)4.6 30.5
Procent med varighed ≥6 måneder88%
Procent med varighed ≥12 måneder56%
Procent med varighed ≥24 måneder31%
Samlet svarprocent per BICRa n (%) mRECIST 17 (35%)
(95% der)b(22 50)
Komplet svar6 (12%)
Delvis respons11 (22%)
a Bekræftet af Bicr.
b Tillidinterval er baseret på Clopper og Pearson -metoden.

Esophageal kræft

Adjuvansbehandling af resekteret esophageal eller gastroøsofageal kryds kræft

CheckMate-577 (NCT02743494) var et randomiseret multicenter dobbeltblind forsøg hos 794 patienter med fuldstændigt resekterede (negative marginer) esophageal eller gastroøsofageal forbindelseskræft, der havde resterende patologisk sygdom efter samtidig kemoradoterapi (CRT). Patienter blev randomiseret (2: 1) for at modtage enten OPDIVO 240 mg eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 2. uge i 16 uger efterfulgt af 480 mg eller placebo ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 4. uge, der begyndte i uge 17. Behandling var, indtil sygdommen var tilbagevenden uacceptabel toksicitet eller i op til 1 år i total varation. Tilmelding krævede fuldstændig resektion inden for 4 til 16 uger før randomisering. Forsøget udelukkede patienter, der ikke modtog CRT før operation, havde fase IV resektabel sygdom autoimmun sygdom eller nogen tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medicin. Randomisering blev stratificeret af tumor PDL1 -status (≥1% Vs. <1% or indeterminate or non-evaluable) pathologic lymph node status (positive ≥ypN1 vs. negative ypN0) and histology (squamous vs. adenocarcinoma). The major hvisficacy outcome measure was disease-free survival (DFS) dhvisined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant from the primary resected site) or death from any cause whichever occurred first as assessed by the investigator prior to subsequent anti-cancer therapy. Patients on treatment underwent imaging for tumor recurrence every 12 weeks for 2 years and a minimum of one scan every 6 to 12 months for years 3 to 5.

Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalder 62 år (rækkevidde: 26 til 86) 36% var ≥65 år 85% var mandlige 15% var asiatiske 82% var hvide og 1,1% var sorte. Sygdomskarakteristika var AJCC -trin II (35%) eller fase III (65%) ved den indledende diagnosecarcinom EC (60%) eller GEJC (40%) ved initial diagnose med patologisk positiv lymfeknude -status (58%) ved undersøgelsesindgang og histologisk bekræftelse af dominerende adenocarcinom (71%) eller squakous cell carcinoma (29%). Baseline-tumor PD-L1-status ≥1% var positiv for 16% af patienterne og negativt for 72% af patienterne. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (58%) eller 1 (42%).

CheckMate-577 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af DFS for patienter, der er randomiseret til OPDIVO-armen sammenlignet med placebo-armen. DFS-fordel blev observeret uanset tumor PD-L1-ekspression og histologi.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 81 og figur 26.

Tabel 81: Effektivitetsresultater -checkmate -577

Opdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 262)
Sygdomsfri overlevelse
Antal begivenheder N (%)241 (45%)155 (59%)
Median (måneder)22.411.0
(95% der)(16.6 34.0)(8.3 14.3)
Fareforholda(95% der)0,69 (0,56 0,85)
p-værdib0.0003
a Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
b Baseret på en stratificeret log-rank-test.

Figur 26: Sygdomsfri overlevelse -checkmate-577

Første-linjebehandling af uanvendelig avanceret eller metastatisk ESCC Whose Tumors Express PD-L1 (≥1)

CheckMate-648 (NCT03143153) var en randomiseret aktivkontrolleret open-label-forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet uforbeholdelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk ESCC (pladet eller adenosquamous histology). Forsøget tilmeldte patienter, hvis tumor kunne evalueres for tumorcelle (TC) PD-L1-ekspression [også kaldet PD-L1 tumorproportion score (TPS)], som blev evalueret under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet ved et centralt laboratorium. En retrospektiv score af en patients tumor PD-L1-status under anvendelse af kombineret positiv score (CPS) blev også udført under anvendelse af de PD-L1-farvede tumorprøver anvendt til randomisering. Patienter var ikke tilgængelige for kemoradiation eller kirurgi med helbredende intention. Tidligere behandling med helbredende hensigt blev tilladt, hvis det blev afsluttet mere end seks måneder før tilmelding af forsøget. Forsøget udelukkede patienter med hjernemetastase, der var symptomatiske, havde aktiv autoimmun sygdom anvendt systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva eller patienter med høj risiko for blødning eller fistel på grund af tilsyneladende invasion af tumor til organer ved siden af ​​den esophageal tumor. Patienter blev randomiseret til at modtage en af ​​følgende behandlinger:

  • Opdivo 240 mg on days 1 and 15 fluorouracil 800 mg/m²/day intravenously on days 1 through 5 (for 5 days) and cisplatin 80 mg/m² intravenously on day 1 (of a 4-week cycle).
  • Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.
  • Fluorouracil 800 mg/m²/dag intravenøst ​​på dag 1 til 5 (i 5 dage) og cisplatin 80 mg/m² intravenøst ​​på dag 1 (af en 4-ugers cyklus).

Patienter modtog OPDIVO, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år. Hos patienter, der modtog OPDIVO i kombination med kemoterapi, og i hvilke enten fluorouracil og/eller cisplatin blev afbrudt, fik andre komponenter i behandlingsregimen lov til at blive fortsat. Patienter, der afbrød kombinationsterapi på grund af en bivirkning, der tilskrives ipilimumab, fik lov til at fortsætte OPDIVO som et enkelt middel.

Randomisering blev stratificeret ved TC PD-L1-ekspression (≥1% Vs. <1% or indeterminate) region (East Asia vs. Rest of Asia vs. Rest of World) ECOG performance status (0 vs. 1) and number of organs with metastases (≤1 vs. ≥2). The major hvisficacy outcome measures were OS and BICR-assessed PFS in patients with TC PD-L1 expression ≥ 1%. Additional hvisficacy measures included OS in all randomized patients BICR-assessed PFS in all randomized patients and ORR assessed by BICR in TC PD-L1 expression ≥ 1% and in all randomized patients. The tumor assessments per RECIST V1.1 were conducted every 6 weeks up to and including week 48 then every 12 weeks thereafter.

I alt 970 patienter blev randomiseret i CheckMate-648-undersøgelsen, blandt hvilke 965 og 906 patienter havde kvantificerbar TC PD-L1-ekspression og CPS ved henholdsvis baseline; 85% (824/970) havde tumorer med PD-L1 CPS ≥1. Forsøgspopulationens egenskaber hos patienter med PD-L1 CPS ≥1 var: median alder 63 år (interval: 26 til 90) 46% var ≥65 år 82% var mandlige 71% var asiatiske 25% var hvide og 1,2% var sorte eller afroamerikanske. Patienter havde histologisk bekræftelse af pladecellecarcinom (99%) eller adenosquamouscellekarcinom (1,7%) i spiserøret. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (44,0%) eller 1 (54%).

En statistisk signifikant forbedring af OS blev demonstreret hos patienter, der blev randomiseret til OPDIVO i kombination med kemoterapi og patienter, der blev randomiseret til OPDIVO i kombination med ipilimumab sammenlignet med kemoterapi. En sonderende analyse af OS hos patienter med PD-L1 CPS <1 showed a HR of 0.98 (95% CI 0.50 1.95) for the comparison of Opdivo in combination with Kemoterapi and the exploratory analysis OS in patients with PD-L1 CPS <1 showed a HR of 1.0 (95% CI 0.52 1.94) for the comparison of Opdivo i kombination med ipilimumab; these results indicate that the improvement in the ITT population was primarily attributed to the results observed in the subgroup of patients with PD-L1 CPS ≥1. Efficacy results are shown in Table 82 and Figures 27 and 28.

Tabel 82: Effektivitetsresultater -checkmate -648

Opdivo with Cisplatin og fluorouracil
(n = 158)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 158)
Cisplatin og fluorouracil
(n = 157)
Opdivo with Cisplatin og fluorouracil
(n = 278)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 266)
Cisplatin og fluorouracil
(n = 280)
TC PD-L1-ekspression ≥1%PD-L1 CPS ≥1
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)98
(62)
106
(67)
121
(77)
177
(64)
179
(67)
205
(73)
Median (måneder)
(95% der)
15.4
(11.9 19.5)
13.7
(11.2 17.0)
9.1
(7.7 10)
13.8
(12.0 16.1)
12.7
(10.9 15.5)
9.8
(8.8 11.6)
Fareforhold (95% CI)b0.54
(0,41 0,71)
0.64
(0,49 0,84)
-0.69
(0,57 0,85)
0.76
(0,62 0,93)
-
p-værdic<0.0001S10.0010S2----
Progression-fri overlevelsea
Sygdomsprogression eller død
(%)
117
(74)
123
(78)
100
(64)
201
(72)
206
(77)
184
(66)
Median (måneder)
(95% der)
6.9
(5.7 8.3)
4.0
(2.4 4.9)
4.4
(2.9 5.8)
5.8
(5.5 7.0)
2.8
(2.6 4.2)
5.6
(4.2 5.9)
Fareforhold
(95% der)b
0.65
(0,49 0,86)
1.02
(0,78 1,34)
-0.8
(0,7 1.0)
1.2
(1.0 1.5)
-
p-værdic0,0023S3Ns----
Samlet svarprocent n
(%) en nt
84
(53.2)
56
(35.4)
31
(19.7)
135
(49)
74
(28)
76
(27)
(95% der)(45.1 61.1)(28.0 43.4)(13.8 26.8)(42.5 54.6)(22.5 33.6)(22.0 32.8)
Komplet svar (%)26
(16.5)
28
(17.7)
8
(5.1)
39
(14)
32
(12.0)
18
(6.4)
Delvis respons (%)58
(36.7)
28
(17.7)
23
(14.6)
96
(35)
42
(15.8)
58
(20.7)
Responsvarighed (months)a
Median (95% der)8.4
(6.9 12.4)
11.8
(7.1 27.4)
5.7
(4.4 8.7)
8.2
(6.7 11.1)
11.8
(7.1 23.6)
6.9
(5.7 8.2)
Rækkevidde1.4 34.61,4 34,51.4 31.81.4 35.91,4 34,51.4 31.8
a Vurderet af Bicr.
b Baseret på stratificeret COX -proportional faremodel. Fareforholds are reported for each Opdivo containing arm compared to Kemoterapi within each analysis population.
c Baseret på en stratificeret 2-sidet log-rank-test.
S1 S2 S3 signifikant P-værdi sammenlignet med stop af grænsen på henholdsvis 0,005 0,014 og 0,015. NS: Ikke statistisk signifikant NT: ikke evalueret for statistisk signifikans i henhold til pre-specificeret hierarkisk testprocedure.

Figur 27: Samlet overlevelse-CheckMate-648

Figur 28: Progression-fri overlevelse-CheckMate-648

Tidligere behandlet uanvendelig avanceret tilbagevendende eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom (ESCC)

Attraktion-3 (NCT02569242) var et multicenter randomiseret (1: 1) aktivt kontrolleret åbent forsøg hos patienter med uforvirrede avancerede tilbagevendende eller metastatiske ESCC, som var ildfaste eller intolerante over for mindst en fluoropyrimidin-og platinumbaseret regimen. Forsøget tilmeldte patienter uanset PD-L1-status, men tumorprøver blev evalueret prospektivt under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet på et centralt laboratorium. Forsøget udelukkede patienter, der var ildfaste eller intolerante over for taxanterapi, havde hjernemetastaser, der var symptomatiske eller krævede behandling, havde autoimmun sygdom anvendt systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva eller havde tilsyneladende tumorinvasion af organer ved siden af ​​den esophageal tumor eller havde stenter i esophagus- eller åndedrætsværn. Patienter blev randomiseret til at modtage OPDIVO 240 mg ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 2. uge eller efterforskerens valg af taxan -kemoterapi bestående af docetaxel (75 mg/m² intravenøst ​​hver 3. uge) eller paclitaxel (100 mg/m² intravenously en gang en uge i 6 uger efterfulgt af 1 uge fri).

Randomisering blev lagdelt efter region (Japan vs. resten af ​​verden) Antal organer med metastaser (≤1 vs. ≥2) og PD-L1-status (≥1% Vs. <1% or indeterminate). Patients were treated until disease progression assessed by the investigator per RECIST V1.1 or unacceptable toxicity. The tumor assessments were conducted every 6 weeks for 1 year and every 12 weeks thereafter. The major hvisficacy outcome measure was OS. Additional hvisficacy outcome measures were ORR and PFS as assessed by the investigator using RECIST V1.1 and DOR.

I alt 419 patienter blev randomiseret; 210 til Opdivo -armen og 209 til efterforskerens valgarm (docetaxel: 31% paclitaxel: 69%). Forsøgsbefolkningsegenskaberne var: medianalder 65 år (rækkevidde: 33 til 87) 53% var ≥65 år 87% var mandlige 96% var asiatiske og 4% var hvide. Syvogtres procent af patienterne havde modtaget et tidligere systemisk terapiregime, og 26% havde modtaget to tidligere systemiske terapiregimer, før de tilmeldte sig attraktion-3. Baseline ECOG Performance Status var 0 (50%) eller 1 (50%).

Attraktion-3 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS for patienter, der er randomiseret til OPDIVO sammenlignet med efterforskerens valg af taxankemoterapi. OS-fordel blev observeret uanset PD-L1-ekspressionsniveau. OS-resultater af PD-L1 CPS-niveau (<1 and ≥1) were not studied. The minimum follow-up was 17.6 months. Efficacy results are shown in Table 83 and Figure 29.

Tabel 83: Effektivitetsresultater -attraktion -3

Opdivo
(n = 210)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 209)
Samlet overlevelsea
Dødsfald : døde (%)160 (76%)173 (83%)
Median (måneder)10.98.4
(95% der)(9.2 13.3)(7.2 9.9)
Fareforhold (95% CI)b0,77 (0,62 0,96)
p-værdic0.0189
Samlet svarprocentd 33 (19.3)34 (21.5)
(95% der)(13.7 26.0)(15.4 28.8)
Komplet svar (%)1 (0,6)2 (1.3)
Delvis respons (%)32 (18.7)32 (20.3)
Median respons (måneder)6.93.9
(95% der)(5.4 11.1)(2.8 4.2)
p-værdi e0.6323
Progression-fri overlevelseaf
Sygdomsprogression eller død (%)187 (89)176 (84)
Median (måneder)1.73.4
(95% der)(1,5 2.7)(3.0 4.2)
Fareforhold (95% CI)b1.1 (0,9 1.3)
a Baseret på ITT -analyse
b Baseret på en stratificeret proportional faremodel.
c Baseret på en stratificeret log-rank-test.
d Baseret på responsevurderbare sæt (RES) -analyse n = 171 i OpDivo Group og n = 158 i efterforskerens valggruppe.
e Baseret på stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel-test; p-værdi ikke signifikant.
f PFS ikke testet på grund af forudspecificeret hierarkisk teststrategi.

Figur 29: Samlet overlevelse -attraktion -3

Af de 419 patienter havde 48% PD-L1-positiv ESCC defineret som ≥1% af tumorceller, der udtrykker PD-L1. De resterende 52% havde PD-L1-negativ ESCC defineret som <1% of tumor cells expressing PD-L1.

I en præ-specificeret efterforskningsanalyse med PD-L1-status var fareforholdet (HR) for OS 0,69 (95% CI: 0,51 0,94) med medianoverlevelse på 10,9 og 8,1 måneder i henholdsvis OPDIVO og efterforskerens valgvåben i PD-L1-positive undergrupper. I PD-L1-negativ undergruppe var HR for OS 0,84 (95% CI: 0,62 1,14) med medianoverlevelser på henholdsvis 10,9 og 9,3 måneder for OPDIVO og efterforskerens valgvåben.

Gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophagealadenocarcinom, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1)

CheckMate-649 (NCT02872116) var et randomiseret multicenter åbent forsøg hos patienter (n = 1581) med tidligere ubehandlet avanceret eller metastatisk gastrisk kræft gastroadophageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinoma. Forsøget tilmeldte patienter uanset PD-L1-status og tumorprøver blev evalueret under anvendelse af PD-L1 IHC 28-8 PharmDX-assayet ved et centralt laboratorium (tumorcelle [TC] og kombineret positiv score [CPS]). Forsøget udelukkede patienter, der var kendt af human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) positiv eller havde ubehandlede CNS -metastaser. Patienter blev randomiseret til at modtage opdivo i kombination med kemoterapi (n = 789) eller kemoterapi (n = 792). Patienter modtog en af ​​følgende behandlinger:

  • Opdivo 240 mg in combination with mFOLFOX6 (fluorouracil leucovorin and oxaliplatin) every 2 weeks or mFOLFOX6 every 2 weeks.
  • Opdivo 360 mg in combination with CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) every 3 weeks or CapeOX every 3 weeks.

Patienter blev behandlet, indtil sygdomsprogression uacceptabel toksicitet eller op til 2 år. Hos patienter, der modtog OPDIVO i kombination med kemoterapi, og i hvilken kemoterapi blev afbrudt, fik OPDIVO -monoterapi lov til at blive givet til 240 mg hver 2. uge 360 ​​mg hver 3. uge eller 480 mg hver 4. uge op til 2 år efter behandlingsinitiering.

Randomisering blev stratificeret af tumorcellepd-L1-status (≥1% Vs. <1% or indeterminate) region (Asia vs. US vs. Rest of World) ECOG performance status (0 vs. 1) and Kemoterapi regimen (mFOLFOX6 vs. CapeOX). The major hvisficacy outcome measures assessed in patients with PD­-L1 CPS ≥5 were PFS assessed by BICR and OS. Additional hvisficacy outcome measures included OS and PFS in patients with PD-L1 CPS ≥1 and in all randomized patients and ORR and DOR as assessed by BICR in patients with PD-L1 CPS ≥1 and ≥5 and in all randomized patients. Tumor assessments were conducted per RECIST V1.1 every 6 weeks up to and including week 48 then every 12 weeks thereafter.

I alt 1581 patienter blev randomiseret i CheckMate-649-undersøgelsen, blandt hvilke 1296 og 955 havde baseline PD-L1 CPS ≥1 og CPS ≥5. Forsøgsbefolkningsegenskaberne hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 1 var: median alder 62 år (interval: 18 til 90) 40% var ≥65 år 72% var mandlige 23% var asiatiske og 69% var hvide og 1% var sorte eller afroamerikanske. Baseline ECOG -præstationsstatus var 0 (42%) eller 1 (58%). Halvfjerds procent af patienterne havde adenocarcinomtumorer i maven 17% i gastroøsofagealt kryds og 13% i spiserøret.

CheckMate-649 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS og PFS for patienter med PD-L1 CPS ≥5. Statistisk signifikant forbedring i OS blev også demonstreret for alle randomiserede patienter og patienter med PD-L1 CPS ≥1. Undersøgelsesanalyse af OS i CPS <1 population showed a hazard ratio of 0.85 (95% CI: 0.63 1.15) indicating that the improvement in the ITT population was primarily attributed to the results observed in the subgroup of patients with PD-L1 CPS ≥1. The minimum follow-up was 12.1 months. Efficacy results are shown in Table 84 and Figures 30 and 31.

Tabel 84: Effektivitetsresultater -checkmate -649

Opdivo and Mfolfox6 eller Capeox
(n = 641)
Mfolfox6 eller Capeox
(n = 655)
Opdivo and Mfolfox6 eller Capeox
(n = 473)
Mfolfox6 eller Capeox
(n = 482)
PD-L1 CPS ≥1PD-L1 CPS ≥5
Samlet overlevelse
Dødsfald : døde (%)434 (68)492 (75)309 (65)362 (75)
Median (måneder)14.011.314.411.1
(95% der)(12.6 15.0)(10.6 12.3)(13.1 16.2)(10.0 12.1)
Fareforhold (95% CI)a0,77 (0,68 0,88)0,71 (0,61 0,83)
p-værdib<0.0001<0.0001
Progression-fri overlevelsec
Sygdomsprogression eller død (%)454 (70,8)472 (72.1)328 (69.3)350 (72.6)
Median (måneder)7.56.97.76.0
(95% der)(7.0 8.4)(6.1 7.0)(7.0 9.2)(5.6 6.9)
Fareforhold (95% CI)a0,74 (0,65 0,85)0,68 (0,58 0,79)
p-værdibe<0.0001
Samlet svarprocent n (%)cd314 (49)249 (38)237 (50)184 (38)
(95% der)(45 53)(34 42)(46 55)(34 43)
Komplet svar (%)65 (10)42 (6)55 (12)34 (7)
Delvis respons (%)249 (39)207 (32)182 (38)150 (31)
Responsvarighed (months)cd
Median8.56.99.56.9
(95% der)(7.7 10.3)(5.8 7.6)(8.1 11.9)(5.6 7.9)
Rækkevidde1.1 29.61.2 30.81.1 29.61.2 30.8
a Baseret på stratificeret COX -proportional faremodel.
b Baseret på stratificeret log-rank-test.
c Vurderet af Bicr.
d Baseret på bekræftet svar.
e Ikke evalueret for statistisk betydning.

Figur 30: Samlet overlevelse (PD-L1 CPS ≥1) -CheckMate-649

Figur 31: Samlet overlevelse (PD-L1 CPS ≥5) -CheckMate-649

En sonderende analyse af OS hos de 44 patienter med MSI-H-tumorer viste en HR på 0,37 (95% CI: 0,16 0,87).

Patientinformation til opdivo

Opdivo®
(Op-dee-voh)
(Nivolumab) Injektion

Læs denne medicinguide, før du begynder at modtage opdivo og inden hver infusion. Der kan være nye oplysninger. Hvis din sundhedsudbyder ordinerer OPDIVO i kombination med ipilimumab, skal du også læse den medicinske vejledning, der følger med ipilimumab. Hvis din sundhedsudbyder ordinerer opdivo i kombination med cabozantinib, skal du også læse de patientoplysninger, der følger med cabozantinib. Denne medicinguide indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Opdivo?

Opdivo is a medicine that may treat certain cancers by working with your immune system. Opdivo can cause your immune system to attack normal organs and tissues in any area of your body and can affect the way they work. These problems can sometimes become severe or life-threatening and can lead to death. These problems may happen anytime during treatment or even after your treatment has ended. You may have more than one of these problems at the same time. Some of these problems may happen more often when Opdivo is used in combination with another therapy.

Ring eller se din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler nye eller forværrede tegn eller symptomer, herunder:

Lungeproblemer.

  • hoste
  • åndenød
  • brystsmerter

Tarmproblemer.

  • diarre (loose stools) or more frequent bowel movements than usual
  • afføring, der er sort tarry klistret eller har blod eller slim
  • Alvorlig maveområde (abdominal) smerte eller ømhed
  • Leverproblemer.
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
  • Mørk urin (te farvet)
  • Alvorlig kvalme eller opkast
  • blødning eller blå mærker lettere end normalt
  • Smerter på højre side af dit maveområde (mave)

Problemer med hormonkirtel.

  • hovedpine, der ikke vil forsvinde eller usædvanlige hovedpine
  • tisser oftere end normalt
  • Øjenfølsomhed over for lys
  • hårtab
  • øjenproblemer
  • føler sig kold
  • hurtig hjerteslag
  • forstoppelse
  • øget sved
  • Din stemme bliver dybere
  • ekstrem træthed
  • svimmelhed or besvimende
  • vægtøgning eller vægttab
  • Ændringer i humør eller adfærd såsom nedsat sex
  • Føler dig mere sulten eller tørstig end sædvanligt drivkrydelighed eller glemsomhed

Nyreproblemer.

  • Fald i din mængde urin
  • hævelse of your ankles
  • blod i din urin
  • Tab af appetit
  • Hudproblemer.
  • udslæt
  • Smertefuld ømhed eller mavesår i munden eller næsehalsen eller
  • kløe genital area
  • Hud blærende eller skrælning
  • feber or flu-like symptoms
  • hævede lymfeknuder

Problemer kan også ske i andre organer og væv. Dette er ikke alle tegn og symptomer på immunsystemproblemer, der kan ske med Opdivo. Ring eller se din sundhedsudbyder med det samme for eventuelle nye eller forværrede tegn eller symptomer, der kan omfatte:

  • brystsmerter uregelmæssig hjerteslag åndenød or hævelse of ankles
  • forvirring sleepiness memory problems changes in mood or behavior stiff neck balance problems tingling or numbness of the arms or legs
  • Dobbeltvision sløret synsfølsomhed over for lette smerter i øjnene i synet
  • vedvarende eller alvorlige muskelsmerter eller svaghedsmuskelkramper
  • Lavrøde blodlegemer blå mærker

Afvisning af et transplanteret organ eller væv. Din sundhedsudbyder skal fortælle dig, hvilke tegn og symptomer du skal rapportere og overvåge dig afhængigt af den type organtransplantation, du har haft.

At få medicinsk behandling med det samme kan hjælpe med at forhindre, at disse problemer bliver mere alvorlige. Din sundhedsudbyder tjekker dig for disse problemer under behandling med OPDIVO. Din sundhedsudbyder kan behandle dig med kortikosteroid- eller hormonudskiftningsmedicin. Din sundhedsudbyder kan muligvis også forsinke eller helt stoppe behandlingen med OPDIVO, hvis du har alvorlige bivirkninger.

Hvad er opdivo?

Opdivo is a prescription medicine used to treat:

  • Voksne og børn 12 år og ældre med en type hudkræft kaldet melanom.
    • Opdivo may be used alone or in combination with ipilimumab to treat melanom that has spread or cannot be removed by surgery (advanced melanom) or
    • Opdivo may be used alone to help prevent Stage IIB Stage IIC Stage III or Stage IV melanom from coming back after it has been completely removed by surgery.
  • Voksne med en type lungekræft kaldet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
    • Opdivo may be used in combination with Kemoterapi that contains platinum and another Kemoterapi medicine bhvisore you have surgery for early-stage NSCLC
    • Opdivo may be used in combination with Kemoterapi that contains platinum and another Kemoterapi medicine bhvisore you have surgery for early-stage NSCLC:
      • Det har ikke en unormal EGFR- eller ALK -gen og
      • Derefter kan det fortsættes alene efter operationen for at forhindre, at din lungekræft kommer tilbage.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for NSCLC:
      • Når din lungekræft har spredt sig til andre dele af din krop (metastatisk) og
      • Dine tumorer er positive for PD-L1, men har ikke en unormal EGFR eller ALK-gen.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab and 2 cycles of Kemoterapi that contains platinum and another Kemoterapi medicine as the first treatment of your NSCLC when your lung cancer:
      • har spredt eller kommer tilbage og
      • Din tumor har ikke et unormalt EGFR- eller ALK -gen.
    • Opdivo may be used when your lung cancer:
      • har spredt og
      • Du har modtaget kemoterapi, der indeholder platin, og det virkede ikke eller fungerer ikke længere
      • Hvis din tumor har en unormal EGFR- eller ALK -gen, skulle du også have modtaget en EGFR- eller ALK -hæmmermedicin, og den fungerede ikke eller fungerer ikke længere.
  • Voksne med en type kræft, der påvirker foringen af ​​lungerne og brystvæggen kaldet ondartet pleural mesotheliom.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for malignant pleural mesothelioma that cannot be removed by surgery.
  • Voksne med en type nyrekræft kaldet nyrecellekarcinom (RCC).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for certain people when your cancer has spread (advanced RCC).
    • Opdivo may be used in combination with cabozantinib as your first treatment when your cancer has spread (advanced RCC).
    • Opdivo may be used alone when your cancer has spread after treatment with other cancer medicines.
  • Voksne med en type blodkræft kaldet klassisk Hodgkin -lymfom (CHL).
    • Opdivo may be used if:
      • Din kræft er kommet tilbage eller spredt efter en type stamcelletransplantation, der bruger dine egne stamceller (autolog) og
      • Du brugte medicinen brentuximab vedotin før eller efter din stamcelletransplantation, eller du modtog mindst 3 slags behandling, inklusive en stamcelletransplantation, der bruger dine egne stamceller (autolog).
  • Voksne med hoved- og halskræft (pladecellecarcinom).
    • Opdivo may be used when your head and neck cancer:
      • er kommet tilbage eller spredt og
      • Du har modtaget kemoterapi, der indeholder platin, og det virkede ikke eller fungerer ikke længere.
  • Voksne med en type kræft i foringen af ​​urinvejene kaldet urotelcarcinom (UC).
    • Opdivo may be used to help prevent cancer of the urinary tract from coming back after it was removed by surgery.
    • Opdivo may be used in combination with Kemoterapi medicines cisplatin and gemcitabine as your first treatment when your urinary tract cancer has spread or cannot be removed by surgery.
    • Opdivo may be used when your urinary tract cancer has spread (locally advanced or metastatic) and:
      • Du har modtaget kemoterapi, der indeholder platin, og det virkede ikke eller fungerer ikke længere eller
      • Din kræft forværres inden for 12 måneder efter behandling med kemoterapi, der indeholder platin enten før eller efter operationen for at fjerne din kræft.
  • Voksne og børn, der er 12 år og ældre med en type tyktarmskræft (kolorektal kræft).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab when your colon or rectal cancer:
      • kan ikke fjernes med kirurgi eller har spredt og
      • er mikrosatellit ustabilitetshøj (MSI-H) eller uoverensstemmende reparationsmangel (DMMR).
    • Opdivo may be used alone when your colon or rectal cancer:
      • har spredt og
      • er mikrosatellit ustabilitetshøj (MSI-H) eller uoverensstemmende reparationsmangel (DMMR) og
      • Du har modtaget behandling med en fluoropyrimidin oxaliplatin og irinotecan, og det virkede ikke eller fungerer ikke længere.
  • Voksne med en type leverkræft kaldet hepatocellulært karcinom (HCC).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment when your liver cancer:
      • kan ikke fjernes ved operation eller
      • har spredt.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab when your liver cancer:
      • kan ikke fjernes ved operation eller
      • har spredt og
      • Du har modtaget forudgående behandling med sorafenib.
  • Voksne med kræft i røret, der forbinder din hals til din mave (esophageal kræft).
    • Opdivo may be used to help prevent your esophageal or gastroesophageal junction cancer from coming back when:
      • Din esophageal eller gastroøsofageal forbindelseskræft er blevet behandlet med kemoradiation efterfulgt af operation for fuldstændigt at fjerne kræft, men
      • Nogle kræftceller var stadig til stede i den fjernede tumor- eller lymfeknuder.
    • Opdivo may be used in combination with Kemoterapi that contains fluoropyrimidine and platinum as your first treatment when your esophageal cancer:
      • er en type kaldet pladecellecarcinom og
      • kan ikke fjernes med kirurgi eller har spredt og
      • Dine tumorer er positive for PD-L1.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment when your esophageal cancer:
      • er en type kaldet pladecellecarcinom og
      • kan ikke fjernes med kirurgi eller har spredt og
      • Dine tumorer er positive for PD-L1.
    • Opdivo may be used alone when your esophageal cancer:
      • er en type kaldet pladecellecarcinom og
      • kan ikke fjernes med kirurgi og er kommet tilbage eller spredt og
      • Du har modtaget kemoterapi, der indeholder fluoropyrimidin og platin.
  • Voksne med kræft i maven (gastrisk kræft) kræft, hvor spiserøret slutter sig til maven (gastroesophageal forbindelseskræft) og hos voksne med esophageal adenocarcinom.
    • Opdivo may be used in combination with Kemoterapi that contains fluoropyrimidine and platinum when your gastric gastroesophageal junction or esophageal cancer:
      • kan ikke fjernes med kirurgi eller har spredt og
      • Dine tumorer er positive for PD-L1.

Det vides ikke, om Opdivo er sikker og effektiv hos børn yngre end 12 år med melanom eller MSI-H eller DMMR metastatisk kolorektal kræft.

Det vides ikke, om Opdivo er sikker og effektiv hos børn til behandling af andre kræftformer.

Før du modtager opdivo, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

  • har immunsystemproblemer såsom Crohns sygdoms ulcerøs colitis eller lupus .
  • har modtaget en organtransplantation inklusive hornhindetransplantation
  • har modtaget eller planlagt at modtage en stamcelletransplantation, der bruger donorstamceller (allogen)
  • har modtaget strålebehandling til dit brystområde i fortiden og har modtaget andre lægemidler, der er som opdivo
  • Har en tilstand, der påvirker dit nervesystem, såsom Myasthenia Gravis eller Guillain-Barrés syndrom
  • er gravide eller planlægger at blive gravid. Opdivo kan skade din ufødte baby.

Kvinder, der er i stand til at blive gravide:

  • Din sundhedsudbyder skal udføre en graviditetstest, før du begynder at modtage opdivo.
  • Du skal bruge en effektiv metode til fødselskontrol under behandlingen og i 5 måneder efter din sidste dosis OPDIVO. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, som du kan bruge i løbet af denne periode.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid under behandling med Opdivo.
  • er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Opdivo passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandlingen og i 5 måneder efter din sidste dosis af opdivo.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Hvordan modtager jeg opdivo?

  • Din sundhedsudbyder giver dig opdivo i din vene gennem en intravenøs (IV) linje over 30 minutter.
  • Når opdivo bruges alene, gives det normalt hver 2. uge eller 4 uger afhængigt af den dosis, du modtager.
  • Når opdivo bruges i kombination med ipilimumab (undtagen til behandling af NSCLC), gives opdivo normalt hver 3. uge i op til 4 doser. Ipilimumab gives samme dag. Derefter gives opdivo alene hver 2. uge eller 4 uger afhængigt af den dosis, du modtager.
  • For NSCLC, før du har operation, gives opdivo i kombination med platinholdig kemoterapi og en anden kemoterapimedicin hver 3. uge i 3 cykler. I nogle tilfælde bruges OPDIVO i kombination med kemoterapi hver 3. uge i op til 4 cyklusser, før du har operation efterfulgt af OPDIVO, der bruges alene hver 4. uge efter, at du har opereret i op til 1 år.
  • For NSCLC, der har spredt sig til andre dele af din krop, når opdivo bruges i kombination med ipilimumab opdivo gives hver 3. uge, og ipilimumab gives hver 6. uge i op til 2 år. Din sundhedsudbyder afgør, om du også bliver nødt til at modtage kemoterapi hver 3. uge i 2 cyklusser.
  • For ondartet pleural mesotheliom opdivo gives hver 3. uge, og ipilimumab gives hver 6. uge i op til 2 år.
  • For RCC, når det bruges i kombination med cabozantinib opdivo, gives normalt hver 2. uge eller 4 uger afhængigt af den dosis, du modtager. Cabozantinib gives en gang dagligt via munden.
  • For UC, der har spredt sig til andre dele af din krop eller ikke kan fjernes ved operation, når opdivo bruges i kombination med kemoterapimedicin cisplatin og gemcitabin opdivo gives hver 3. uge i op til 6 cykler. Kemoterapi gives samme dag. Derefter gives opdivo alene hver 2. uge eller 4 uger afhængigt af den dosis, du modtager.
  • Når opdivo anvendes i kombination med fluoropyrimidin- og platin-holdig kemoterapi til behandling af esophageal pladecellecarcinom (ESCC) opdivo gives enten hver 2. uge eller hver 4. uge i op til 2 år.
  • Når opdivo bruges i kombination med ipilimumab til esophageal pladecellecarcinom, gives opdivo hver 2. uge eller 3 uger, og ipilimumab gives hver 6. uge i op til 2 år.
  • Til gastrisk kræft gastroøsofageal forbindelseskræft og esophageal adenocarcinom, når det anvendes i kombination med fluoropyrimidin og platinholdig kemoterapi opdivo gives hver 2. uge eller 3 uger afhængigt af den dosis, du modtager i op til 2 år. Kemoterapi gives samme dag.
  • Din sundhedsudbyder vil beslutte, hvor mange behandlinger du har brug for.
  • Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere dig for bivirkninger.
  • Hvis du går glip af aftaler, skal du ringe til din sundhedsudbyder så hurtigt som muligt for at omplanlægge din aftale.

Hvad er de mulige bivirkninger af opdivo?

Opdivo can cause serious side hvisfects including:

  • Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Opdivo?
  • Alvorlige infusionsreaktioner. Fortæl din sundhedsudbyder eller sygeplejerske med det samme, hvis du får disse symptomer under en infusion af OpDivo: O
    • kulderystelser or shaking
    • svimmelhed
    • kløe or udslæt
    • har lyst til at passere
    • Skylning
    • feber
    • åndenød or wheezing
    • Tilbage eller nakke smerter
  • Komplikationer af stamcelletransplantation, der bruger donorstamceller (allogen). Disse komplikationer kan være alvorlige og kan føre til død. Disse komplikationer kan ske, hvis du gennemgik transplantation enten før eller efter at være blevet behandlet med opdivo. Din sundhedsudbyder overvåger dig for tegn på komplikationer, hvis du har en allogen stamcelletransplantation.

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges alene, inkluderer:

  • føler sig træt
  • forstoppelse
  • udslæt
  • nedsat appetit
  • Smerter i muskler knogler og led
  • Rygsmerter
  • kløe
  • Infektion i øvre luftvejsinfektion
  • diarre
  • feber
  • kvalme
  • hovedpine
  • svaghed
  • Maveområde (abdominal) smerte
  • hoste
  • opkast
  • åndenød
  • Urinvejsinfektion

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges i kombination med ipilimumab, inkluderer:

  • føler sig træt
  • opkast
  • diarre
  • Maveområde (abdominal) smerte
  • udslæt
  • åndenød
  • kløe
  • Infektion i øvre luftvejsinfektion
  • kvalme
  • hovedpine
  • Smerter i muskler knogler og led
  • Lave skjoldbruskkirtelhormonniveauer (hypothyreoidisme)
  • feber
  • forstoppelse
  • hoste
  • nedsat vægt
  • nedsat appetit
  • svimmelhed

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges i kombination med en platinholdig kemoterapi og en anden kemoterapimedicin inkluderer:

  • kvalme
  • nedsat appetit
  • føler sig træt
  • udslæt
  • Smerter i muskler knogler og led
  • opkast
  • forstoppelse
  • følelsesløshedssmerter prikken eller brændende i dine hænder og fødder

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges i kombination med ipilimumab, en platinholdig kemoterapi og en anden kemoterapimedicin inkluderer:

  • føler sig træt
  • udslæt
  • Smerter i muskler knogler og led
  • nedsat appetit
  • kvalme
  • forstoppelse
  • diarre
  • kløe

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges i kombination med cabozantinib, inkluderer:

  • diarre
  • højt blodtryk
  • føler sig træt or weak
  • Lavt skjoldbruskkirtelhormonniveau
  • leverproblemer. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Opdivo?
  • Smerter i muskler knogler og led
  • nedsat appetit
  • udslæt redness pain hævelse or blisters on the palms of your hands or soles of your feet
  • kvalme
  • Ændring i følelsen af ​​smag
  • Mundsår
  • Maveområde (abdominal) smerte
  • udslæt
  • hoste
  • Infektion i øvre luftvejsinfektion

De mest almindelige bivirkninger af opdivo, når de bruges i kombination med fluoropyrimidin og platinholdig kemoterapi inkluderer:

  • kvalme
  • forstoppelse
  • følelsesløshedssmerter prikken eller brændende i dine hænder eller fødder
  • Mundsår
  • diarre
  • nedsat appetit
  • opkast
  • føler sig træt
  • Maveområde (abdominal) smerte
  • Smerter i muskler knogler og led

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af opdivo.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Generel information about the safe and hvisfective use of Opdivo.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om OPDIVO, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i opdivo?

Aktiv ingrediens: nivolumab

Inaktive ingredienser: Mannitol Pentic Acid Polysorbate 80 natriumchlorid natriumcitratdihydrat og vand til injektion. Kan indeholde saltsyre og/eller natriumhydroxid.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.