ADVARSEL

Livstruende bivirkninger

Hepatotoksicitet

Generel befolkning: Hepatisk svigt, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat og dets derivater. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverprøver skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem på flere antikonvulsivaer dem med medfødte metaboliske lidelser dem med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og dem med organisk hjernesygdom. Når Depakote ER bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en eneste agent. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt i gradvist ældre patientgrupper.

Patienter med mitokondrisk sygdom: Der er en øget risiko for valproatinduceret akut leversvigt og resulterende dødsfald hos patienter med arvelige neurometaboliske syndromer forårsaget af DNA-mutationer af mitokondrisk DNA-polymerase y (POLG) gen (f.eks. Alpers huttenlocher syndrom). Depakote ER er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote ER should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote ER for the development of acute liver injury with regular clinical assessments og serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Føtal risiko

Valproat kan forårsage større medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter (f.eks. Spina bifida). Derudover kan valproat forårsage nedsat IQ -score efter eksponering for utero.

Valproat er derfor kontraindiceret hos gravide kvinder behandlet for profylakse af migræne [se Kontraindikationer ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolar lidelse if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre lægemidlet er vigtigt for styringen af ​​hendes medicinske tilstand. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Migræne). Kvinder skal bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

A Medicin vejledning Beskrivelse af risikoen for valproat er tilgængelig for patienter [se Patientinformation ].

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med en hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Der er rapporteret om sager kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal valproat normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand bør initieres som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Description for Depakote ER

Divalproex natrium er en stabil koordinationsforbindelse bestående af natriumvalproat og valproinsyre i et 1: 1 molært forhold og dannet under den delvis neutralisering af valproinsyre med 0,5 ækvivalent af natriumhydroxid. Kemisk betegnes det som natriumhydrogenbis (2-propylpentanoat). Divalproex Sodium har følgende struktur:

Divalproex -natrium forekommer som et hvidt pulver med en karakteristisk lugt.

Depakote ER 250 og 500 mg tablets are for oral administration. Depakote ER tablets contain Divalproex natrium in a once-a-day extended-release formulation equivalent to 250 og 500 mg of valproic acid.

Inaktive ingredienser

Depakote ER 250 og 500 mg tabletter: FD&C Blue No. 1 hypromellose lactose microcrystalline cellulose polyethylene glycol potassium sorbate propylene glycol silicon dioxide titanium dioxide og triacetin.

Derudover indeholder 500 mg tabletter jernoxid og polydextrose.

Mødes USP -opløsningstest 2.

Uses for Depakote ER

Mani

Depakote ER is a valproate og is indicated for the treatment of acute manic or mixed episodes associated with bipolar lidelse with or without psychotic features. A manic episode is a distinct period of abnormally og persistently elevated expansive or irritable mood. Typical symptoms of mania include pressure of speech motor hyperactivity reduced need for sleep flight of ideas grogiosity poor judgment aggressiveness og possible fjendtlighed. A mixed episode is characterized by the criteria for a manic episode in conjunction with those for a major depressive episode (depressed mood loss of interest or pleasure in nearly all activities).

Effektiviteten af ​​Depakote ER er delvis baseret på undersøgelser af Depakote (DivalProex natriumforsinkede frigørelsestabletter) i denne indikation og blev bekræftet i en 3-ugers forsøg med patienter, der opfylder DSM-IV TR-kriterier for bipolar I-lidelse Manisk eller blandet type, der blev indlagt på hospitalet for akut mani [se Kliniske studier ].

Effektiviteten af ​​valproat til langvarig anvendelse i mani, dvs. mere end 3 uger er ikke påvist i kontrollerede kliniske forsøg. Derfor bør sundhedsudbydere, der vælger at bruge Depakote ER i længere perioder, konstant revurdere de langsigtede risikovilkår for lægemidlet for den enkelte patient.

Epilepsi

Depakote ER is indicated as monotherapy og adjunctive therapy in the treatment of adult patients og pediatric patients down to the age of 10 years with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. Depakote ER is also indicated for use as sole og adjunctive therapy in the treatment of Enkel og kompleks fraværsbeslag in adults og children 10 years of age or older og adjunctively in adults og children 10 years of age or older with multiple seizure types that include absence seizures.

Enkelt fravær defineres som meget kort skyning af sensoriet eller tab af bevidsthed ledsaget af visse generaliserede epileptiske udledninger uden andre påviselige kliniske tegn. Kompleks fravær er det udtryk, der bruges, når andre tegn også er til stede.

Migræne

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine hovedpines. There is no evidence that Depakote ER is useful in the acute treatment of migraine hovedpines.

Vigtige begrænsninger

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser neurale rørdefekter og andre større medfødte misdannelser, der kan forekomme meget tidligt i graviditeten, bør valproat ikke bruges til at behandle kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse, der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, medmindre andre medicin ikke har tilvejebragt tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uforsvarlig. Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Oplysninger om patientrådgivning ].

For profylakse af migrænehovedpine er Depakote er kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Dosage for Depakote ER

Depakote ER is an extended-release product intended for once-a-day oral administration. Depakote ER tablets should be swallowed whole og should not be crushed or chewed.

Mani

Depakote ER tablets are administered orally. The recommended initial dose is 25 mg/kg/day given once daily. The dose should be increased as rapidly as possible to achieve the lowest therapeutic dose which produces the desired clinical effect or the desired range of plasma concentrations. In a placebo-controlled clinical trial of acute mania or mixed type patients were dosed to a clinical response with a trough plasma concentration between 85 og 125 mcg/mL. The maximum recommended dosage is 60 mg/kg/day.

Der er ikke noget bevismateriale til rådighed fra kontrollerede forsøg for at vejlede en kliniker i den længere sigt styring af en patient, der forbedres under depakote behandling af en akut manisk episode. Selvom det generelt er aftalt, at farmakologisk behandling ud over en akut respons i mani er ønskelig både til vedligeholdelse af den indledende respons og til forebyggelse af nye maniske episoder er der ingen data, der understøtter fordelene ved depakot i så langvarig behandling (dvs. ud over 3 uger).

Epilepsi

Depakote ER (Divalproex natrium) extended-release tablets are administered orally og must be swallowed whole. As Depakote ER dosage is titrated upward concentrations of clonazepam diazepam ethosuximide lamotrigine tolbutamide phenobarbital carbamazepine og/or phenytoin may be affected [see Lægemiddelinteraktioner ].

Komplekse delvise anfald

For voksne og børn 10 år eller ældre.

Monoterapi (indledende terapi)

Depakote ER has not been systematically studied as initial therapy. Patients should initiate therapy at 10 to 15 mg/kg/day. The dosage should be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

Sandsynligheden for thrombocytopeni øges signifikant ved total truget valproatplasmakoncentrationer over 110 mcg/ml hos kvinder og 135 mcg/ml hos mænd. Fordelen ved forbedret anfaldskontrol med højere doser bør vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger.

Konvertering til monoterapi

Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 -100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Samtidig antiepilepsi -lægemiddel (AED) dosering kan normalt reduceres med ca. 25% hver 2. uge. Denne reduktion kan startes ved påbegyndelse af depakote -terapi eller forsinket med 1 til 2 uger, hvis der er en bekymring for, at anfald sandsynligvis vil forekomme med en reduktion. Hastigheden og varigheden af ​​tilbagetrækning af den samtidige AED kan være meget variabel, og patienter skal overvåges nøje i denne periode for øget anfaldsfrekvens.

Adjunktiv terapi

Depakote ER may be added to the patient's regimen at a dosage of 10 to 15 mg/kg/day. The dosage may be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

I en undersøgelse af supplerende terapi til komplekse delvise anfald, hvor patienter modtog enten carbamazepin eller phenytoin ud over valproat, var der ikke behov Kliniske studier ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lægemiddelinteraktioner ].

Enkel og kompleks fraværsbeslag

Den anbefalede indledende dosis er 15 mg/kg/dag, der øges med en uges intervaller med 5 til 10 mg/kg/dag, indtil anfald er kontrolleret, eller bivirkninger forhindrer yderligere. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag.

Der er ikke etableret en god sammenhæng mellem daglige dosis serumkoncentrationer og terapeutisk virkning. Imidlertid anses terapeutisk valproat -serumkoncentration for de fleste patienter med fraværsbeslag for at variere fra 50 til 100 mcg/ml. Nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere serumkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

Da Depakote er dosering titreres opadgående blodkoncentrationer af phenobarbital og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiepilepsi -lægemidler bør ikke pludselig afbrydes hos patienter, hvor lægemidlet administreres for at forhindre større anfald på grund af den stærke mulighed for at udfælde status epilepticus med tilhørende hypoxi og trussel mod livet.

Migræne

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine hovedpines in adults.

Den anbefalede startdosis er 500 mg en gang dagligt i 1 uge derefter stigende til 1000 mg en gang dagligt. Selvom andre doser end 1000 mg en gang dagligt af Depakote ER ikke er blevet evalueret hos patienter med migræne, er det effektive dosisområde af Depakote (Divalproex natriumforsinkede tabletter) hos disse patienter 500-1000 mg/dag. Som med andre valproatprodukter skal doser af Depakote ER være individualiseret, og dosisjusteringen kan være nødvendig. Hvis en patient kræver mindre dosisjusteringer end den, der er tilgængelig med Depakote er Depakote, skal i stedet bruges.

Konvertering fra Depakote til Depakote er

Hos voksne patienter og pædiatriske patienter skal 10 år eller ældre med epilepsi, der tidligere har modtaget Depakote Depakote ER, administreres en gang dagligt ved hjælp af en dosis 8 til 20% højere end den samlede daglige dosis af Depakote (tabel 1). For patienter, hvis depakote samlede daglige dosis ikke kan konverteres direkte til depakote overvejelse, kan der gives efter klinikernes skønsbeføjelse til at øge patientens depakote samlede daglige dosis til den næste højere dosering, før de konverteres til den passende samlede daglige dosis af depakoten ER.

Tabel 1: Dosiskonvertering

Der er utilstrækkelige data til at tillade en konverteringsfaktoranbefaling for patienter med Depakote -doser over 3125 mg/dag. Plasma -valproat -CMIN -koncentrationer for depakot er i gennemsnit ækvivalente til Depakote, men kan variere på tværs af patienter efter konvertering. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at afgøre, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml) [se Klinisk farmakologi ].

Generel doseringsråd

Dosering hos ældre patienter

På grund af et fald i ubundet clearance af valproat og muligvis en større følsomhed over for somnolens hos ældre bør startdosis reduceres hos disse patienter. Startdoser hos ældre lavere end 250 mg kan kun opnås ved brug af Depakote. Dosering skal øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Dosisreduktion eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat føde eller væskeindtag og hos patienter med overdreven somnolens. Den ultimative terapeutiske dosis skal opnås på grundlag af både tolerabilitet og klinisk respons [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosisrelaterede bivirkninger

Hyppigheden af ​​bivirkninger (især forhøjede leverenzymer og thrombocytopeni) kan være dosisrelaterede. Sandsynligheden for thrombocytopeni ser ud til at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Patienter, der oplever G.I. Irritation kan drage fordel af administration af stoffet med mad eller ved langsomt at opbygge dosis fra et indledende lavt niveau.

Overholdelse

Patienter skal informeres om at tage depakote ER hver dag som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages så hurtigt som muligt, medmindre det næsten er tid til den næste dosis. Hvis en dosis springes over, skal patienten ikke fordoble den næste dosis.

Dosering hos patienter, der tager rufinamid

Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Depakote ER 250 mg Indeholder divalproex natrium svarende til 250 mg valproinsyre i hver tablet og fås som:

• Hvide ovaloid tabletter med A -logoet og koden HF
• Hvide ovaloid tabletter med koden HF

Depakote ER 500 mg Indeholder divalproex natrium svarende til 500 mg valproinsyre i hver tablet og fås som:

• Grå ovaloid tabletter med A -logoet og koden HC
• Grå ovaloid tabletter med koden HC

Opbevaring og håndtering

Depakote ER 250 mg fås som hvide ovaloid tabletter indeholdende divalproex natrium svarende til 250 mg valproinsyre i hver tablet i følgende pakkestørrelser:

Flasker med 100 tabletter med A -logoet og koden HF - NDC 0074-3826-13
Flasker med 100 tabletter med koden HF - NDC 0074-7401-13

Depakote ER 500 mg fås som grå ovaloid tabletter indeholdende divalproex natrium svarende til 500 mg valproinsyre i hver tablet i følgende emballagestørrelser:

Flasker med 100 tabletter med A -logoet og koden HC - NDC 0074-7126-13
Flasker med 100 tabletter med koden HC - NDC 0074-7402-13
Flasker med 500 tabletter med A -logoet og koden HC - NDC 0074-7126-53
Enhedsdosispakker på 100 tabletter med A -logoet og koden HC - NDC 0074-7126-11

Anbefalet opbevaring

Opbevaringstabletter ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet af: Depakote ER -tabletter: 250 mg er MFD. af Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 500 mg er MFD. Af Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. eller Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 for Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Depakote Delayed-release-tabletter: MFD. Af Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 for Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Depakote Drys Capsules: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revideret: Mar 2024

Bivirkninger for Depakote ER

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fødselsdefekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat IQ efter i utero -eksponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperammonemisk encephalopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotermi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Somnolens hos ældre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Oplysninger om pædiatriske bivirkninger præsenteres i afsnit 8.

Mani

Forekomsten af ​​behandlingsvingenhændelser er blevet konstateret baseret på kombinerede data fra to tre ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med depakote i behandlingen af ​​maniske episoder forbundet med bipolar lidelse.

Tabel 3 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i disse forsøg, hvor forekomsten i den depakot-er-behandlede gruppe var større end 5% og større end placebo-forekomsten.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Depakote-behandlede patienter under placebokontrollerede forsøg med akut mani¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1% af de depakote ER-behandlede patienter i kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed: Rygsmerter kulderystelser kulderystelser og feberlægemiddelniveauet øget influenza syndrominfektionsinfektion svampehalsstivhed.

Kardiovaskulært system: Arytmi Hypertension Hypotension Postural hypotension.

Fordøjelsessystem: Forstoppelse tør mund dysfagi fækal inkontinens flatulens gastroenteritis glossitis tyggegummi blødning mund ulceration.

Hemisk og lymfatisk system: Anæmi blødningstid Forøget ecchymose leucopenia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Hypoproteinæmi perifert ødem.

Muskuloskeletalsystem: Artrose Myalgia.

Nervesystem: Unormal gang Agitation katatonisk reaktion dysarthria hallucinationer hypertonia hypokinesia psykose reflekser øgede søvnforstyrrelse tardiv dyskinesi tremor.

Åndedrætssystem: Hiccup rhinitis.

Hud og vedhæng: Discoid ulv erythematosus erythema nodose furunculosis makulopapulær udslæt Elevus udslæt seborrhea svedende vesiculobullous udslæt.

Særlige sanser: Conjunctivitis tørre øjne øjenforstyrrelse øjenmerter fotofobi smag perversion.

Urogenitalt system: Cystitis urinvejsinfektionsinfektion menstruationsforstyrrelse vaginitis.

Epilepsi

Baseret på et placebo-kontrolleret forsøg med supplerende terapi til behandling af komplekse partielle anfald blev depakot generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Intolerance var den primære årsag til seponering hos de depakot-behandlede patienter (6%) sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter.

Tabel 4 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af depakote-behandlede patienter, og som forekomsten var større end i placebogruppen i det placebo-kontrollerede forsøg med adjunktive terapi til behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter også blev behandlet med andre antiepilepsi -lægemidler, er det ikke muligt i de fleste tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives depakot alene eller kombinationen af ​​depakote og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne behandlet med valproat under placebokontrolleret forsøg med supplerende terapi for komplekse delvise anfald

Tabel 5 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af patienterne i den høje dosis-valproatgruppe, og som forekomsten var større end i gruppen med lav dosis i et kontrolleret forsøg med depakote monoterapi-behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter blev titreret fra et andet antiepilepsi -lægemiddel under den første del af forsøget, er det ikke muligt i mange tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives Depakote alene eller kombinationen af ​​valproat og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 5: Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne i gruppen med høj dosis i det kontrollerede forsøg med valproat -monoterapi til komplekse delvise anfald¹

Hvad bruges cetirizin til?

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men mindre end 5% af de 358 patienter, der blev behandlet med valproat i de kontrollerede forsøg med komplekse delvise anfald:

Krop som helhed: Rygsmerter brystsmerter ubehag.

Kardiovaskulært system: Tachycardia hypertension Palpitation.

Fordøjelsessystem: Forøget appetit flatulens hæmatemese -udbrud pancreatitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Petechia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: SGOT øget SGPT steg.

Muskuloskeletalsystem: Myalgia rykker Arthralgia ben kramper myasthenia.

Nervesystem: Angstforvirring Abnormal gangparæstesi Hypertonia Oboordination Abnormale drømme Personlighedsforstyrrelse.

Åndedrætssystem: Bihulebetændelse hoste øget lungebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Udslæt kløe tør hud.

Særlige sanser: Smag perversion unormal vision døvhed otitis medier.

Urogenitalt system: Urininkontinensvaginitis dysmenorrhea Amenorrhea urinfrekvens.

Migræne

Baseret på to placebokontrollerede kliniske forsøg, og deres langvarige forlængelsesvalproat blev generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som mild til moderat i sværhedsgrad. Af de 202 patienter, der blev udsat for valproat i de placebo-kontrollerede forsøg, blev 17% ophørt for intolerance. Dette sammenlignes med en sats på 5% for de 81 placebo -patienter. Inklusive den langsigtede udvidelsesundersøgelse De bivirkninger, der blev rapporteret som den primære årsag til seponering med ≥ 1%af 248 Valproat-behandlede patienter, var alopecia (6%) kvalme og/eller opkast (5%) vægtøgning (2%) rysten (2%) somnolens (1%) forhøjet SGOT og/eller SGPT (1%) og depression (1%).

Tabel 6 inkluderer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i det placebo-kontrollerede forsøg, hvor forekomsten i den depakote ER-behandlede gruppe var større end 5% og var større end for placebo-patienter.

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Depakote ER-behandlede patienter under migræne placebo-kontrolleret forsøg med en større forekomst end patienter, der finder placebo¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af Depakote ER-behandlede patienter og med en større forekomst end placebo i det placebokontrollerede kliniske forsøg til migræneprofylakse:

Krop som helhed: Tilfældig skade virusinfektion.

Fordøjelsessystem: Øget appetit tandforstyrrelse.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Nødvægtøgning.

Nervesystem: Unormal gang svimmelhed hypertonia søvnløshed nervøsitet rystelse svimmelhed.

Åndedrætssystem: Pharyngitis rhinitis.

Hud og vedhæng: Udslæt.

Særlige sanser: Ringer.

Tabel 7 inkluderer de bivirkninger, der er rapporteret for patienter i de placebo-kontrollerede forsøg, hvor forekomsten i den valproatbehandlede gruppe var større end 5% og var større end for placebo-patienter.

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret af> 5% af Valproate-behandlede patienter under migræne placebokontrollerede forsøg med en større forekomst end patienter, der finder placebo¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men ikke mere end 5% af de 202 Valproate-behandlede patienter i de kontrollerede kliniske forsøg:

Krop som helhed: Brystsmerter.

Kardiovaskulært system: Vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Forstoppelse dry mouth flatulence og stomatitis.

Hemisk og lymfatisk system: Ecchymosis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Perifert ødem.

Muskuloskeletalsystem: Benkramper.

Nervesystem: Unormale drømme forvirring paræstesi taleforstyrrelse og tænkning abnormiteter.

Åndedrætssystem: Dyspnø og sinusitis.

Hud og vedhæng: Kløe.

Urogenitalt system: Metrorrhagia.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Depakote efter godkendelse af Depakote. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dermatologisk: Hårstruktur ændrer hårfarve ændrer fotosensitivitet erythema multiforme giftig epidermal nekrolyse negle og neglebed lidelser og stevens-johnson syndrom.

Psykiatrisk: Følelsesmæssig forstyrrelse psykose aggression psykomotorisk hyperaktivitet fjendtlighed forstyrrelse i opmærksomhed læringsforstyrrelse og adfærdsforringelse.

Neurologisk: Paradoksal krampeanfald Parkinsonisme

Der har været adskillige rapporter om akut eller subakut kognitiv tilbagegang og adfærdsændringer (apati eller irritabilitet) med cerebral pseudoatrophy på billeddannelse forbundet med valproatbehandling; Både de kognitive/adfærdsmæssige ændringer og cerebral pseudoatrophy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Der har været rapporter om akut eller subakut encephalopati i fravær af forhøjede ammoniakniveauer forhøjede valproatniveauer eller neuroimaging -ændringer. Encephalopathy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Muskuloskeletal: Frakturer nedsatte knoglemineraltæthed osteopeni osteoporose og svaghed.

Hæmatologisk: Relativ lymfocytose makrocytose leukopeni erhvervede pelger-huet-anomalianæmi inklusive makrocytisk med eller uden folatmangel knoglemarvsundertrykkelse pancytopeni aplastisk anæmi agranulocytose og akut intermitterende porphyria.

Endokrin: Uregelmæssige menstruation Sekundære amenorrhea -hyperandrogenisme Hirsutisme Forhøjet testosteron niveau brystforstørrelse galactorrhea parotid kirtel hævelse polycystisk ovariesygdom reducerede carnitinkoncentrationer hyponatræmi hyperglycinemia og upassende ADH -sekretion.

Der har været sjældne rapporter om Fanconis syndrom, der hovedsageligt forekommer hos børn.

Metabolisme og ernæring: Vægtøgning.

Reproduktiv: Aspermia azoospermia faldt sædantal nedsat spermatozoa motilitet mandlig infertilitet og unormal spermatozoa -morfologi.

Genitourinary: Enuresis urinvejsinfektion og tubulointerstitial nefritis.

Særlige sanser: Høretab.

Andre: Allergisk reaktion Anaphylaxis Udviklingsforsinkelse Benesmerter Bradykardi og kutan vaskulitis.

Lægemiddelinteraktioner for Depakote ER

Effekter af co-administrerede lægemidler på valproatafstand

Lægemidler, der påvirker ekspressionsniveauet for leverenzymer, især dem, der hæver niveauer af glucuronosyltransferaser (såsom ritonavir) kan øge clearance af valproat. F.eks. Kan phenytoin -carbamazepin og phenobarbital (eller primidon) fordoble afstand af valproat. Således vil patienter på monoterapi generelt have længere halveringstid og højere koncentrationer end patienter, der får polyterapi med antiepilepsi-lægemidler.

I modsætning hertil, der er hæmmere af cytochrome P450 isozymer, f.eks. Antidepressiva kan forventes at have ringe virkning på valproatafstand, fordi cytochrome P450 mikrosomal medieret oxidation er en relativt mindre sekundær metabolisk vej sammenlignet med glucuronidering og beta-oxidation.

På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af valproat og samtidige lægemiddelkoncentrationer skal der øges, når enzyminducerende lægemidler indføres eller trækkes tilbage.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af flere almindeligt foreskrevne medicin på valproat farmakokinetik. Listen er ikke udtømmende, og den kunne heller ikke være, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig interaktion

Aspirin

En undersøgelse, der involverede co-administration af aspirin ved antipyretiske doser (11 til 16 mg/kg) med valproat til pædiatriske patienter (n = 6), afslørede et fald i proteinbinding og en inhibering af metabolisme af valproat. Valproatfri fraktion blev forøget 4 gange i nærvær af aspirin sammenlignet med valproat alene. Ss-oxidationsvejen bestående af 2-E-Valproinsyre 3-OH-Valproinsyre og 3-keto valproinsyre blev reduceret fra 25% af de samlede metabolitter, der blev udskilt på valproat alene til 8,3% i nærvær af aspirin. Hvorvidt den interaktion, der er observeret i denne undersøgelse, gælder for voksne, er ukendt, men der skal observeres forsigtighed, hvis valproat og aspirin skal administreres.

Carbapenem antibiotika

Der er rapporteret om en klinisk signifikant reduktion i serumvalproinsyrekoncentration hos patienter, der modtager carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) og kan resultere i tab af anfaldskontrol. Mekanismen for denne interaktion er ikke godt forstået. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Østrogenholdige hormonelle prævention

Østrogenholdige hormonelle prævention kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat koncentration af valproat og potentielt øget anfaldsfrekvens. Rekressører skal overvåge serumvalproatkoncentrationer og klinisk respons, når de tilsætter eller ophører østrogen, der indeholder produkter.

Felbamate

En undersøgelse, der involverede co-administration af 1200 mg/dag med felbamat med valproat til patienter med epilepsi (n = 10), afslørede en stigning i gennemsnitlig valproat-topkoncentration med 35% (fra 86 til 115 mcg/ml) sammenlignet med valproat alene. Forøgelse af felbamatdosis til 2400 mg/dag øgede den gennemsnitlige valproat -spidskoncentration til 133 mcg/ml (yderligere 16% stigning). Et fald i valproatdosering kan være nødvendigt, når felbamatbehandling initieres.

Methotrexat

Methotrexat may decrease serum valproate levels og potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations og clinical response when adding or discontinuing methotrexat og adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

En undersøgelse, der involverede administration af en enkelt dosis valproat (7 mg/kg) 36 timer efter 5 nætter med daglig dosering med rifampin (600 mg), afslørede en 40% stigning i den orale clearance af valproat. Valproatdoseringsjustering kan være nødvendig, når den co-administreret med rifampin.

Effekter af valproat på andre lægemidler

Valproat har vist sig at være en svag hæmmer af nogle P450 isozymer epoxidhydrase og glucuronosyltransferaser.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af valproat co-administration på farmakokinetikken eller farmakodynamikken i flere almindeligt ordinerede medicin. Listen er ikke udtømmende, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig valproat -interaktion

Amitriptyline/nortriptyline

Administration af en enkelt oral 50 mg dosis af amitriptylin til 15 normale frivillige (10 mænd og 5 hunner), der modtog valproat (500 mg BID), resulterede i et 21% fald i plasmaklarering af amitriptylin og et 34% fald i nettoafklaringen af ​​nortriptylin. Sjældne postmarkedsrapporter om samtidig brug af valproat og amitriptylin, hvilket resulterer i, at der er modtaget et øget amitriptyliniveau. Samtidig brug af valproat og amitriptylin har sjældent været forbundet med toksicitet. Overvågning af amitriptyliniveauer skal overvejes for patienter, der tager valproat samtidig med amitriptylin. Der bør tages hensyn til at sænke dosis af amitriptylin/nortriptylin i nærvær af valproat.

Carbamazepin/carbamazepin-1011-epoxid

Serumniveauer af carbamazepin (CBZ) faldt 17%, mens niveauet for carbamazepin-1011-epoxid (CBZ-E) steg med 45% efter co-administration af valproat og CBZ til epileptiske patienter.

Clonazepam

Den samtidige anvendelse af valproat og clonazepam kan fremkalde fraværsstatus hos patienter med en historie med anfald af fraværstype.

Diazepam

Valproat fortrænger diazepam fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets stofskifte. Samarbejdet af valproat (1500 mg dagligt) øgede den frie fraktion af diazepam (10 mg) med 90% hos raske frivillige (n = 6). Plasmaklarering og distributionsvolumen for fri diazepam blev reduceret med henholdsvis 25% og 20% ​​i nærvær af valproat. Elimineringshalveringstiden for diazepam forblev uændret ved tilsætning af valproat.

Ethosuximid

Valproat inhiberer metabolismen af ​​ethosuximid. Administration af en enkelt ethosuximid-dosis på 500 mg med valproat (800 til 1600 mg/dag) til raske frivillige (n = 6) blev ledsaget af en 25% stigning i elimineringshalveringstid for ethosuximid og et 15% fald i dets samlede clearance sammenlignet med ethosuximid alene. Patienter, der modtager valproat og ethosuximid, især sammen med andre antikonvulsiva, skal overvåges for ændringer i serumkoncentrationer af begge lægemidler.

Lamotrigin

I en stabil tilstand-undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige, steg eliminationshalveringstiden for lamotrigin fra 26 til 70 timer med valproat co-administration (en stigning på 165%). Dosis af lamotrigin skal reduceres, når den co-administreres med valproat. Alvorlige hudreaktioner (såsom Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) er rapporteret med samtidig lamotrigin og valproatadministration. Se Lamotrigin -pakkeindsats for detaljer om lamotrigin -dosering med samtidig valproatadministration.

Phenobarbital

Valproat viste sig at hæmme metabolismen af ​​phenobarbital. Samforvinding af valproat (250 mg bud i 14 dage) med phenobarbital til normale individer (n = 6) resulterede i en stigning på 50% i halveringstiden og et 30% fald i plasmaklarering af phenobarbital (60 mg enkeltdosis). Fraktionen af ​​phenobarbital dosis udskilles uændret steg med 50% i nærvær af valproat.

Der er bevis for svær CNS -depression med eller uden signifikante forhøjelser af barbiturat eller valproatserumkoncentrationer. Alle patienter, der får samtidig barbituratbehandling, skal overvåges nøje for neurologisk toksicitet. Serumbarbituratkoncentrationer skal opnås, hvis det er muligt, og barbituratdoseringen faldt, hvis det er relevant.

Primidon, der er metaboliseret til et barbiturat, kan være involveret i en lignende interaktion med valproat.

Phable

Valproat fortrænger fenytoin fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets levermetabolisme. Co-administration af valproat (400 mg TID) med phenytoin (250 mg) hos normale frivillige (n = 7) var forbundet med en 60% stigning i den frie fraktion af phenytoin. Den samlede plasmaklarering og tilsyneladende mængde fordeling af phenytoin steg 30% i nærvær af valproat. Både clearance og tilsyneladende volumen af ​​distribution af fri phenytoin blev reduceret med 25%.

Hos patienter med epilepsi har der været rapporter om gennembrudsbeslag, der forekommer med kombinationen af ​​valproat og phenytoin. Doseringen af ​​fenytoin skal justeres som krævet i den kliniske situation.

Propofol

Den samtidige anvendelse af valproat og propofol kan føre til øgede blodniveauer af propofol. Reducer dosis af propofol, når den co-administrerer med valproat. Overvåg patienter nøje for tegn på øget sedation eller kardiorespiratorisk depression.

Rufinamid

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population blev rufinamidafstand reduceret med valproat. Rufinamidkoncentrationer blev forøget med <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Dosering og administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Fra in vitro -eksperimenter blev den ubundne fraktion af tolbutamid forøget fra 20% til 50%, når de blev tilsat til plasmaprøver taget fra patienter behandlet med valproat. Den kliniske relevans af denne forskydning er ukendt.

Warfarin

I en in vitro -undersøgelse øgede valproat den ubundne fraktion af warfarin med op til 32,6%. Den terapeutiske relevans af dette er ukendt; Koagulationstest skal dog overvåges, hvis valproatbehandling indføres hos patienter, der tager antikoagulantia.

Zidovudine

Hos seks patienter, der var seropositive for HIV, blev clearance af zidovudin (100 mg Q8H) reduceret med 38% efter administration af valproat (250 eller 500 mg Q8H); Halvdelen af ​​zidovudin blev ikke påvirket.

Topiramat

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med hyperammonæmi med og uden encephalopati [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Concomitant administration of topiramat with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Cannabidiol

Samtidig administration af valproat og cannabidiol har været forbundet med en øget risiko for ALT og/eller AST -højde. Dette har været håndterbart ved dosisreduktion eller i mere alvorlige tilfælde ved seponering af et eller begge lægemidler. Leverfunktion inklusive serumtransaminase og samlede bilirubinniveauer skal overvåges under samtidig behandling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Depakote er

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Precautions for Depakote ER

Hepatotoksicitet

Generel information om hepatotoksicitet

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverundersøgelser skal udføres inden terapi og derefter med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder af valproatbehandling. Imidlertid bør sundhedsudbydere ikke helt stole på serumbiokemi, da disse test muligvis ikke er unormale i alle tilfælde, men bør også overveje resultaterne af omhyggelig midlertidig medicinsk historie og fysisk undersøgelse.

Der skal observeres forsigtighed, når man administrerer valproatprodukter til patienter med en tidligere historie med leversygdom. Patienter på flere antikonvulsiva børn Stat med medfødte metaboliske lidelser Personer med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og patienter med organisk hjernesygdom kan være i særlig risiko. Se nedenfor patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom.

Erfaringen har indikeret, at børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold. Når Depakote ER bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en eneste agent. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. I gradvist ældre patientgrupper har erfaring med epilepsi indikeret, at forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt.

Patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom

Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations og children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Kontraindikationer ]. Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Migræne med occipital aura. POLG -mutationstest skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis for diagnostisk evaluering af sådanne lidelser. A467T- og W748S-mutationer er til stede hos ca. 2/3 af patienter med autosomale recessive POLG-relaterede lidelser.

Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør depakoten kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Depakote ER for udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumleverprøvovervågning.

Lægemidlet skal ophøres med det samme i nærvær af betydelig leveret eller synlig leverdysfunktion. I nogle tilfælde er leverdysfunktionen kommet frem på trods af ophør med lægemiddel [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Strukturelle fødselsdefekter

Valproat kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Data om graviditetsregistrering viser, at brug af mødre -valproat kan forårsage neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter (f.eks. Craniofacial defekter Kardiovaskulære misdannelser Hypospadias lemmer misdannelser). Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af mødre ved hjælp af valproat er cirka fire gange højere end den hastighed blandt babyer født af epileptiske mødre ved hjælp af andre monoterapier mod anfald. Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning [se Brug i specifikke populationer ].

Nedsat IQ efter i utero -eksponering

Valproat kan forårsage nedsat IQ -score efter eksponering for utero. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere kognitive testresultater end børn, der er udsat i utero for enten et andet antiepileptisk lægemiddel eller til ingen antiepileptiske lægemidler. Den største af disse undersøgelser¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i 60-årsalderen (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre antiepileptiske lægemiddelmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrirkine (108 [95% C.i. 105â € 11) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102â € 108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104â € 112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for antiepileptiske lægemidler under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode i graviditeten, kunne ikke vurderes.

Selvom alle de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt den konklusion, at eksponering for valproat i utero kan forårsage nedsat IQ hos børn.

I dyreforsøg havde afkom med prenatal eksponering for valproat misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og demonstreret neurobehaviorale underskud [se Brug i specifikke populationer ].

Brug i kvinder med fødedygtige potentiale

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser og større medfødte misdannelser (inklusive neurale rørdefekter), som kan forekomme meget tidligt i graviditetsvalproatet, bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uacceptable. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes regelmæssigt om de relative risici og fordele ved valproatbrug under graviditet. Dette er især vigtigt for kvinder, der planlægger en graviditet og for piger ved begyndelsen af ​​puberteten; Alternative terapeutiske muligheder skal overvejes for disse patienter [se Bokset advarsel og Brug i specifikke populationer ].

For at forhindre større anfald bør valproat ikke afbrydes pludseligt, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både før undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat.

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Nogle tilfælde er sket kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Hastigheden baseret på de rapporterede tilfælde overstiger den forventede i den generelle befolkning, og der har været tilfælde, hvor pancreatitis gentages efter genoplivning med valproat. I kliniske forsøg var der 2 tilfælde af pancreatitis uden alternativ etiologi hos 2416 patienter, der repræsenterede 1044 patientårserfaring. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal depakote ER normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se Bokset advarsel ].

Urea -cyklusforstyrrelser

Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Hyperammonemisk encephalopati er undertiden dødelig rapporteret efter initiering af valproatbehandling hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser En gruppe ualmindelige genetiske abnormiteter, især ornithintranscarbamylase -mangel. Før påbegyndelsen af ​​Depakote ER-terapievaluering for UCD skal man overvejes hos følgende patienter: 1) dem med en historie med uforklarlig encephalopati eller koma encephalopati forbundet med en proteinbelastning graviditetsrelateret eller postpartum encephalopati uforklarlig mental retardering eller historie med forhøjet plasma ammonia eller glutamin; 2) dem med cyklisk opkast og sløvhed episodisk ekstrem irritabilitet ataksi lav bolle eller proteinundgåelse; 3) dem med en familiehistorie med UCD eller en familiehistorie med uforklarlige spædbarnsdødsfald (især mænd); 4) dem med andre tegn eller symptomer på UCD. Patienter, der udvikler symptomer på uforklarlig hyperammonemisk encephalopati, mens de modtager valproatbehandling, skal modtage hurtig behandling (inklusive seponering af valproatbehandling) og evalueres for underliggende urinstofcyklusforstyrrelser [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive depakote er øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono-og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvmordstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter, der var tilfældigt til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger på den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter, var 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter behandlet. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret allerede en uge efter start af lægemiddelbehandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 2 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 2: Risiko ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg på epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere depakote er eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser

Valproat er forbundet med dosisrelateret thrombocytopeni. I et klinisk forsøg med valproat som monoterapi hos patienter med epilepsi 34/126 patienter (27%), der modtog ca. 50 mg/kg/dag i gennemsnit, havde mindst en værdi af blodplader ≤ 75 x 10⁹/L. Cirka halvdelen af ​​disse patienter havde behandling afbrudt med tilbagevenden af ​​blodpladetællinger til det normale. Hos de resterende patienter normaliseres blodpladetællinger med fortsat behandling. I denne undersøgelse syntes sandsynligheden for thrombocytopeni at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner). Den terapeutiske fordel, der kan ledsage de højere doser, bør derfor vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger. Valproatbrug er også blevet forbundet med fald i andre cellelinjer og myelodysplasi.

På grund af rapporter om cytopeniasinhibering af den sekundære fase af blodpladeaggregering og unormale koagulationsparametre (f.eks. Lav fibrinogen koagulationsfaktormangel anbefales, før de indledte terapi og med periodiske intervaller. Det anbefales, at patienter, der modtager Depakote ER, overvåges for blodtællinger og koagulationsparametre inden planlagt operation og under graviditet [se Brug i specifikke populationer ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonæmi

Hyperammonæmi has been reported in association with valproate therapy og may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy og opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured. Hyperammonæmi should also be considered in patients who present with hypothermia [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated og such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Under placebo -kontrolleret pædiatrisk maniforsøg en (1) hos tyve (20) unge (5%) behandlet med valproat udviklede øgede plasma -ammoniakniveauer sammenlignet med NO (0) patienter behandlet med placebo.

Asymptomatiske forhøjninger af ammoniak er mere almindelige, og når de er til stede, kræver tæt overvågning af plasma -ammoniakniveauer. Hvis forhøjningen vedvarer seponering af valproatterapi, skal overvejes.

Hyperammonæmi And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Samtidig administration af topiramat og valproat har været forbundet med hyperammonæmi med eller uden encephalopati hos patienter, der har tolereret enten medikament alene. Kliniske symptomer på hyperammonemisk encephalopati inkluderer ofte akutte ændringer i bevidsthedsniveauet og/eller kognitiv funktion med sløvhed eller opkast. Hypotermi kan også være en manifestation af hyperammonæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In most cases symptoms og signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramat og valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypotermi

Hypotermi defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with og in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramat with valproate after starting topiramat treatment or after increasing the daily dose of topiramat [see Lægemiddelinteraktioner ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy forvirring koma og significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular og respiratory systems. Clinical management og assessment should include examination of blood ammonia levels.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager valproat. Kjole kan være dødelig eller livstruende. Kjole er typisk, selvom de ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt lymfadenopati og/eller ansigtets hævelse i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormaliteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed såsom feber eller lymfadenopati kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. Valproat skal afbrydes og ikke genoptages, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Interaktion med carbapenem antibiotika

Carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) kan reducere serumvalproatkoncentrationer til subterapeutiske niveauer, hvilket resulterer i tab af anfaldskontrol. Serum valproatkoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsant terapi bør overvejes, hvis serumvalproatkoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Somnolence In The Ældre

I et dobbeltblindt multicenterforsøg med valproat hos ældre patienter med demens (middelalder = 83 år) blev doserne forøget med 125 mg/dag til en måldosis på 20 mg/kg/dag. En signifikant højere andel af valproatpatienter havde somnolens sammenlignet med placebo, og skønt ikke statistisk signifikant var der en højere andel af patienter med dehydrering. Kontinuationer for somnolens var også signifikant højere end med placebo. Hos nogle patienter med somnolens (ca. halvdelen) var der tilknyttet reduceret ernæringsindtag og vægttab. Der var en tendens for, at de patienter, der oplevede disse begivenheder, havde en lavere baseline -albumkoncentration lavere valproatafstand og en højere bolle. Hos ældre patienter bør doseringen øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Doseringsreduktioner eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat mad eller væskeindtagelse og hos patienter med overdreven somnolens [se Dosering og administration ].

Overvågning: Koncentration af medikamentplasmakoncentration

Da valproat kan interagere med samtidigt administrerede lægemidler, der er i stand til enzyminduktionsperiodiske plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat og samtidige lægemidler, anbefales under den tidlige terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt på keton- og skjoldbruskkirtelfunktionstest

Valproat elimineres delvist i urinen som en keto-metabolit, hvilket kan føre til en falsk fortolkning af urinketon-testen.

Der har været rapporter om ændrede skjoldbruskkirtelfunktionstest forbundet med valproat. Den kliniske betydning af disse er ukendt.

Effekt på HIV- og CMV -vira replikation

Der er in vitro -undersøgelser, der antyder, at valproat stimulerer replikationen af ​​HIV- og CMV -viraerne under visse eksperimentelle forhold. Den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt. Derudover er relevansen af ​​disse in vitro -fund usikker for patienter, der får maksimalt undertrykkende antiretroviral terapi. Ikke desto mindre skal disse data huskes, når de fortolkes resultaterne fra regelmæssig overvågning af den virale belastning hos HIV -inficerede patienter, der får valproat, eller når de følger CMV -inficerede patienter klinisk.

Medicinrester i afføringen

Der har været sjældne rapporter om medicinrester i afføringen. Nogle patienter har haft anatomiske (inklusive ileostomi eller kolostomi) eller funktionelle gastrointestinale lidelser med forkortede GI -transittider. I nogle rapporter har medicinrester forekommet i forbindelse med diarré. Det anbefales, at plasma -valproatniveauer kontrolleres hos patienter, der oplever medicinrester i afføring og patienters kliniske tilstand, skal overvåges. Hvis klinisk indikeret alternativ behandling kan overvejes.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Hepatotoksicitet

Advar til patienter og værger om, at kvalme til at opkaste mavesmerter anorexia diarré astheni og/eller gulsot kan være symptomer på hepatotoksicitet og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Advarselpatienter og værger om, at kvalme i mavesmerter kvalme og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fødselsdefekter og nedsat IQ

Informer gravide kvinder og kvinder om det fødedygtige potentiale (inklusive piger, der begynder på puberteten) om, at brugen af ​​valproat under graviditet øger risikoen for fødselsdefekter, der reduceres IQ og neuroudviklingsforstyrrelser hos børn, der blev udsat i utero. Rådgiv kvinder til at bruge effektiv prævention, mens de tager valproat. Når det er relevant rådgivning om disse patienter om alternative terapeutiske muligheder. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Advise patients to read the Medicin vejledning which appears as the last section of the labeling [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Graviditetsregister

Rådgive kvinder om fødedygtige potentiale til at diskutere graviditetsplanlægning med deres læge og straks kontakte deres læge, hvis de tror, ​​de er gravide.

Opmuntr kvinder, der tager Depakote ER til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/ [se Brug i specifikke populationer ].

Selvmordstænkning og adfærd

Rådgiver patienter deres plejere og familier om, at AED'er, herunder Depakote ER, kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmords tanker adfærd eller tanker om selvskading. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for straks for sundhedsudbydere [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperammonæmi

Informer patienter om tegn og symptomer forbundet med hyperammonemisk encephalopati og for at underrette recept, hvis der forekommer nogen af ​​disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Da valproatprodukter muligvis producerer CNS -depression, især når de kombineres med en anden CNS -depressiv (f.eks. Alkohol) råder patienter om ikke at deltage i farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller drive farlige maskiner, indtil det vides, at de ikke bliver døsige fra stoffet.

Multiorgan -overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om, at en feber, der er forbundet med andet organdsysteminddragelse (udslæt lymfadenopati osv.) Kan være lægemiddelrelateret og skal rapporteres til lægen straks [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Medicinrester i afføringen

Instruer patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de bemærker en medicinrester i afføringen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Valproat blev administreret oralt til rotter og mus i doser på 80 og 170 mg/kg/dag (mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) i to år. De primære fund var en stigning i forekomsten af ​​subkutane fibrosarkomer hos højdosis mandlige rotter, der modtog valproat og en dosisrelateret tendens for godartede lungeadenomer hos hanmus, der modtager valproat.

Mutagenese

Valproat var ikke mutagen i en in vitro -bakteriel assay (AMES -test) producerede ikke dominerende dødelige virkninger hos mus og øgede ikke kromosomafvigelsesfrekvens i en in vivo -cytogenetisk undersøgelse hos rotter. Forøgede frekvenser af søsterchromatidudveksling (SCE) er rapporteret i en undersøgelse af epileptiske børn, der tager valproat; Denne forening blev ikke observeret i en anden undersøgelse udført hos voksne.

Værdiforringelse af fertiliteten

I kroniske toksicitetsundersøgelser i unge og voksne rotter og hundeadministration af valproat resulterede i testikelatrofi og reduceret spermatogenese ved oral doser på 400 mg/kg/dag eller større i rotter (ca. lig med eller større end den maksimale anbefalede menneskelige dosering (MRHD) på en mg/m² basis) og 150 mg/kg/kg/dag eller større i hunde (ca. lig med orn til eller i større or eller større eller større eller større eller større eller større eller større eller i større eller større eller større eller større eller større eller i overensstemmelse med or eller et større eller eller større eller større eller eller større eller i overensstemmelse med Ord or eller eller eller i større eller eller større eller eller større eller større eller eller større eller eller større eller eller større eller eller større MRHD på mg/m² basis). Fertilitetsundersøgelser hos rotter har ikke vist nogen virkning på fertilitet ved orale doser af valproat op til 350 mg/kg/dag (ca. lig med MRHD på mg/m² -basis) i 60 dage.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive depakote under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Depakote ER under graviditet til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dette skal gøres af patienten selv.

Risikooversigt

Til brug i profylakse af migrænehovedpine er Valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Til brug i epilepsi eller bipolar lidelse Valproat bør ikke bruges til behandling Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal og fetal hypoxia og threat to life.

Brug af moderlig valproat under graviditet til enhver indikation øger risikoen for medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter, herunder spina bifida, men også misdannelser, der involverer andre kropssystemer (f.eks. Kraniofaciale defekter, herunder orale kløfter kardiovaskulære misdannelser Hypospadier limb -misdannelser). Denne risiko er dosisafhængig; Imidlertid kan der ikke fastlægges en tærskeldosis, under hvilken der ikke findes nogen risiko. Ved utero -eksponering for valproat kan også resultere i hørselsnedsættelse eller høretab. Valproatpolytherapi med andre AED'er har været forbundet med en øget hyppighed af medfødte misdannelser sammenlignet med AED -monoterapi. Risikoen for større strukturelle abnormiteter er størst i første trimester; Imidlertid kan andre alvorlige udviklingseffekter forekomme med valproatbrug under hele graviditeten. Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af epileptiske mødre, der brugte valproat under graviditet ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (menneske) ].

Epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -scoringer og en højere risiko for neuroudviklingsforstyrrelser sammenlignet med børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (menneske) ].

En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser [se Data (menneske) ].

I dyreforsøg resulterede Valproate -administration under graviditet i føtal strukturelle misdannelser svarende til dem, der blev set hos mennesker og neurobehaviorale underskud i afkomet ved klinisk relevante doser [se Data (dyr) ].

Der har været rapporter om hypoglykæmi hos nyfødte og dødelige tilfælde af leverfejl hos spædbørn efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Gravide kvinder, der tager valproat, kan udvikle leverfejl eller koagulations abnormiteter inklusive thrombocytopeni hypofibrinogenæmi og/eller falde i andre koagulationsfaktorer, der kan resultere i hæmoragiske komplikationer i nyfødte, inklusive død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tilgængelig prenatal diagnostisk test for at detektere neurale rør og andre defekter bør tilbydes gravide kvinder ved hjælp af valproat.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både inden undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

For at forhindre større anfald bør kvinder med epilepsi ikke afbryde valproat pludselig, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet. Selv mindre anfald kan udgøre en vis fare for det udviklende embryo eller foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to og during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity og frequency do not pose a serious threat to the patient.

Moders bivirkninger

Gravide kvinder, der tager valproat ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienter, der tager valproat, kan udvikle leverfejl [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat under graviditet.

Data

Human

Neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter

Der er et omfattende bevismateriale, der viser, at eksponering for valproat i utero øger risikoen for neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter. Baseret på offentliggjorte data fra CDC's nationale fødselsdefekter forebyggelsesnetværk er risikoen for spina bifida i den generelle befolkning ca. 0,06 til 0,07% (6 til 7 i 10000 fødsler) sammenlignet med risikoen efter i utero -valproateksponering estimeret til ca. 1 til 2% (100 til 200 i 10000 fødsler).

NAAED-graviditetsregistret har rapporteret om en større misdannelsesgrad på 9-11% i afkom af kvinder, der udsættes for et gennemsnit på 1000 mg/dag valproat monoterapi under graviditet. Disse data viser en op til en fem gange øget risiko for enhver større misdannelse efter valproateksponering i utero sammenlignet med risikoen efter eksponering i utero for andre AED'er taget som monoterapi. De vigtigste medfødte misdannelser omfattede tilfælde af neurale rørdefekter Kardiovaskulære misdannelser Kraniofaciale defekter (f.eks. Orale kløfter kraniosynostose) Hypospadier Limb -misdannelser (f.eks. Klubfodet polydactyly) og andre misdannelser af varierende sværhedsgrad, der involverer andre kropssystemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekt på IQ og neuroudviklingseffekter

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -score end børn udsat for enten en anden AED i utero eller for ingen AED'er i utero. Den største af disse undersøgelser¹ er en prospektiv kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i en alder af 6 (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre anti-epileptiske lægemiddelmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrigin (108 [95% C.I. 105â € 110]) carbamazepin (105 [95% C.I. 102â € 108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104â € 112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for AED'er under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode under graviditeten, kunne ikke vurderes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvom de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt en årsagssammenhæng mellem valproateksponering i utero og efterfølgende bivirkninger på neuroudvikling, herunder stigninger i autismespektrumforstyrrelser og opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser. I denne undersøgelse havde børn født af mødre, der havde brugt valproatprodukter under graviditet, 2,9 gange risikoen (95% konfidensinterval [CI]: 1,7-4,9) til udvikling af autismespektrumforstyrrelser sammenlignet med børn, der er født for mødre, der ikke blev udsat for valproatprodukter under graviditet. De absolutte risici for autismespektrumforstyrrelser var 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) hos valproatâeksponerede børn og 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) hos børn, der ikke blev udsat for valproatprodukter. En anden observationsundersøgelse fandt, at børn, der blev udsat for valproat i utero, havde en øget risiko for ADHD (justeret HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) sammenlignet med de ueksponerede børn. Fordi disse undersøgelser var iagttagende i naturens konklusioner vedrørende en årsagssammenhæng mellem i utero -valproateksponering og en øget risiko for autismespektrumforstyrrelse og ADHD kan ikke betragtes som definitiv.

Andre

Der er offentliggjorte sagsrapporter om dødelig leverfejl hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet.

Dyr

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser, der blev udført i mus rotter kaniner og aber øgede hastigheden af ​​føtal strukturelle abnormiteter intrauterin væksthæmning og embryo-føtal død forekom efter administration af valproat til gravide dyr under organogenese ved klinisk relevante doser (beregnet på et kropsoverfladeområde [mg/m²] basis). Valproat inducerede misdannelser af flere organsystemer, herunder skelethardiac og urogenitale defekter. Hos mus ud over andre misdannelser er der rapporteret om føtal neurale rørdefekter efter valproatadministration i kritiske perioder med organogenese og den teratogene respons korreleret med maksimale lægemiddelniveauer. Adfærdsmæssige abnormiteter (inklusive kognitive lokomotoriske og sociale interaktionsunderskud) og hjernehistopatologiske ændringer er også rapporteret hos mus og rotteafkom udsat prenatalt for klinisk relevante doser af valproat.

Amning

Risikooversigt

Valproat udskilles i human mælk. Data i den offentliggjorte litteratur beskriver tilstedeværelsen af ​​valproat i human mælk (rækkevidde: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) svarende til 1% til 10% af moders serumniveauer. Valproat -serumkoncentrationer indsamlet fra ammede spædbørn i alderen 3 dage postnatal til 12 uger efter fødslen varierede fra 0,7 mcg/ml til 4 mcg/ml, som var 1% til 6% af moderlig serum valproatniveauer. En offentliggjort undersøgelse hos børn op til seks år rapporterede ikke om negative udviklings- eller kognitive effekter efter eksponering for valproat via modermælk [se Data (menneske) ].

Der er ingen data til at vurdere virkningerne af depakote på mælkeproduktion eller udskillelse.

Kliniske overvejelser

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for depakote og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Depakote eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Overvåg det ammede spædbarn for tegn på leverskade inklusive gulsot og usædvanligt blå mærker eller blødning. Der har været rapporter om leverfejl og koagulations abnormiteter hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Data

Human

I en offentliggjort undersøgelse blev der opnået modermælk og moderlig blodprøver fra 11 epilepsipatienter, der tog valproat i doser, der spænder fra 300 mg/dag til 2400 mg/dag på postnatal dage 3 til 6. I 4 patienter, der tog valproat kun modermælk, indeholdt en gennemsnitlig valproatkoncentration på 1,8 mcg/ml (rækkevidde: 1,1 mcg/ml til 2.2 mcg/mh 4,8% af moderens plasmakoncentration (interval: 2,7% til 7,4%). På tværs af alle patienter (hvoraf 7 tog andre AED'er samtidig) blev lignende resultater opnået for modermælkskoncentration (1,8 mcg/ml interval: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) og moderlig plasmaforhold (5,1% interval: 1,3% til 9,6%).

En offentliggjort undersøgelse af 6 ammende mor-spædbarnspar målte serumvalproatniveauer under moderens behandling af bipolar lidelse (750 mg/dag eller 1000 mg/dag). Ingen af ​​mødrene modtog valproat under graviditet, og spædbørn blev alderen fra 4 uger til 19 uger på evalueringstidspunktet. Spædbarnsserumniveauer varierede fra 0,7 mcg/ml til 1,5 mcg/ml. Med moderlig serum -valproatniveauer nær eller inden for det terapeutiske interval eksponering var spædbarnseksponering 0,9% til 2,3% af modersniveauerne. Tilsvarende i 2 offentliggjorte sagsrapporter med mødre doser på 500 mg/dag eller 750 mg/dag under amning af spædbørn i alderen 3 måneder og 1 måned spædbarnseksponering var henholdsvis 1,5% og 6% af moren.

En prospektiv observationsmulticenterundersøgelse evaluerede de langsigtede neuroudviklingseffekter af AED-anvendelse på børn. Gravide kvinder, der modtog monoterapi til epilepsi, blev tilmeldt vurderinger af deres børn i alderen 3 år og 6 år. Mødre fortsatte AED -terapi i amningsperioden. Justerede IQ'er målt efter 3 år for ammede og ikke-breastfed børn var henholdsvis 93 (n = 11) og 90 (n = 24). Efter 6 år var scoringerne for ammede og ikke-breastfed børn henholdsvis 106 (n = 11) og 94 (n = 25) (p = 0,04). For andre kognitive domæner, der blev evalueret efter 6 år, blev der ikke observeret nogen negative kognitive virkninger af fortsat eksponering for en AED (inklusive valproat) via modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder af fødedygtige potentiale bør bruge effektiv prævention, mens de tager valproat [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine hovedpines [see Kontraindikationer ].

Infertilitet

Der har været rapporter om mandlig infertilitet sammenfaldende med valproatterapi [se Bivirkninger ].

I dyreforsøg resulterede oral administration af valproat ved klinisk relevante doser i bivirkninger for reproduktive virkninger hos mænd [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Erfaringen har indikeret, at pædiatriske patienter under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. When Depakote ER is used in this patient group it should be used with extreme caution og as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Yngre børn, især dem, der modtager enzyminducerende medikamenter, kræver større vedligeholdelsesdoser for at opnå målrettede totale og ubundne valproatkoncentrationer. Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Variationen i fri fraktion begrænser den kliniske anvendelighed ved overvågning af total serum valproinsyrekoncentrationer. Fortolkning af valproinsyrekoncentrationer hos børn bør omfatte overvejelse af faktorer, der påvirker levermetabolismen og proteinbinding.

Pædiatriske kliniske forsøg

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

To af de pædiatriske undersøgelser var dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​depakote for indikationerne af mani (150 patienter i alderen 10 til 17 år 76, hvoraf 76 var på depakot) og migræne (304 patienter i alderen 12 til 17 år 231 af hvem var på Depakote er). Effektivitet blev ikke fastlagt til hverken behandling af migræne eller behandling af mani. De mest almindelige lægemiddelrelaterede bivirkninger (rapporteret> 5% og dobbelt så meget som placebo) rapporteret i den kontrollerede pædiatriske mani-undersøgelse var kvalme øvre abdominal smerte øget ammoniak gastritis og udslæt.

De resterende fem forsøg var langsigtede sikkerhedsundersøgelser. To seks-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​mani (292 patienter i alderen 10 til 17 år). To tolv-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​migræne (353 patienter i alderen 12 til 17 år). En tolv-måneders undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden for Depakote-drysse kapsler i indikationen af ​​delvis anfald (169 patienter i alderen 3 til 10 år).

I disse syv kliniske forsøg viste det sig, at sikkerheden og tolerabiliteten af ​​depakot hos pædiatriske patienter var sammenlignelige med dem hos voksne [se Bivirkninger ].

Juvenil dyre toksikologi

I undersøgelser af valproat hos umodne dyr inkluderede toksiske virkninger, der ikke blev observeret hos voksne dyr, nethindens dysplasi hos rotter, der blev behandlet i den neonatale periode (fra postnatal dag 4) og nefrotoksicitet hos rotter, der blev behandlet i de neonatale og unge (fra postnatal dag 14) perioder. Dosis uden virkning for disse fund var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis.

Geriatrisk brug

Ingen patienter over 65 år blev indskrevet i dobbeltblinde prospektive kliniske forsøg med mani forbundet med bipolær sygdom. I en sagsgennemgangsundersøgelse af 583 patienter var 72 patienter (12%) større end 65 år. En højere procentdel af patienterne over 65 år rapporterede, at infektionssmerter og rysten blev utilsigtet skadesinfektion og rysten. Afbrydelse af valproat var lejlighedsvis forbundet med de to sidstnævnte begivenheder. Det er ikke klart, om disse begivenheder indikerer yderligere risiko, eller om de er resultatet af eksisterende medicinsk sygdom og samtidig brug af medicin blandt disse patienter.

En undersøgelse af ældre patienter med demens afslørede stofrelateret somnolens og seponering for somnolens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The starting dose should be reduced in these patients og dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosering og administration ].

Der er ikke tilstrækkelig information til rådighed til at skelne sikkerhed og effektivitet af valproat til profylakse af migræne hos patienter over 65.

Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år) [se Klinisk farmakologi ].

Effekt af sygdom

Leversygdom

Leversygdom skader kapaciteten til at eliminere valproat [se Bokset advarsel Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Overdose Information for Depakote ER

Overdosering med valproat kan resultere i somnolens hjerte blokerer dyb koma og hypernatræmi. Der er rapporteret om dødsfald; Patienter er imidlertid kommet sig efter valproatniveauer så højt som 2120 mcg/ml.

I overdosisituationer er fraktionen af ​​lægemiddel, der ikke er bundet til protein, høj, og hæmodialyse eller tandem hæmodialyse plus hæmoperfusion kan resultere i betydelig fjernelse af lægemidlet. Fordelen ved gastrisk skylning eller emesis vil variere med tiden siden indtagelse. Generelle understøttende foranstaltninger bør anvendes med særlig opmærksomhed på vedligeholdelse af tilstrækkelig urinudgang.

Naloxon er rapporteret at vende de CNS -depressive virkninger af overdosering af valproat. Fordi naloxon teoretisk også kunne vende de antiepileptiske virkninger af valproat, skal den bruges med forsigtighed hos patienter med epilepsi.

Contraindications for Depakote ER

• Depakote ER should not be administered to patients with hepatic disease or significant hepatic dysfunction [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by mutations in mitochondrial DNA polymerase γ (POLG; e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) og children under two years of age who are suspected of having a POLG-related disorder [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Til brug i profylakse af migrænehovedpine: Depakote ER er kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Depakote ER

Handlingsmekanisme

Divalproex -natrium dissocieres til valproationen i mave -tarmkanalen. De mekanismer, hvormed valproat udøver dens terapeutiske virkninger, er ikke etableret. Det er blevet antydet, at dens aktivitet i epilepsi er relateret til øgede hjernekoncentrationer af gamma-aminobutyric acid (GABA).

Farmakodynamik

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Overvågning af total serum valproat kan muligvis ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatart.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Mani

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med akutte mani-patienter blev doseret til klinisk respons med trugplasmakoncentrationer mellem 85 og 125 mcg/ml [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Absorption/biotilgængelighed

Den absolutte biotilgængelighed af Depakote er -tabletter, der blev administreret som en enkelt dosis efter et måltid, var ca. 90% i forhold til intravenøs infusion.

Når det gives i lige samlede daglige doser, er den biotilgængelighed af depakote ER mindre end den for Depakote (divalproex natriumforsinkede tabletter). I fem multiple-dosisundersøgelser hos raske forsøgspersoner (n = 82) og hos personer med epilepsi (n = 86), når de blev administreret under fastende og ikke-faste betingelser, producerede depakoten en gang dagligt en gennemsnitlig biotilgængelighed på 89% i forhold til en lige total daglig dosis af depakote givet bud TID eller QID. Mediantiden til maksimal plasma -valproatkoncentrationer (CMAX) efter Depakote ER -administration varierede fra 4 til 17 timer. Efter multiple dosering af en gang dagligt dosering af Depakote ER var den spids-til-drej-svingning i plasmavalproatkoncentrationer 10-20% lavere end for almindelig depakote givet bud tid eller QID.

Konvertering fra Depakote til Depakote er

Når Depakote ER gives i doser 8 til 20% højere end den samlede daglige dosis af Depakote, er de to formuleringer bioækvivalente. I to randomiserede crossover-undersøgelser blev flere daglige doser af Depakote sammenlignet med 8 til 20% højere en gang dagligt doser af Depakote ER. I disse to undersøgelser var depakote er og depakote -regimer ækvivalente med hensyn til areal under kurven (AUC; et mål for omfanget af biotilgængelighed). Derudover var valproat Cmax lavere, og CMIN var enten højere eller ikke forskellig for depakote ER i forhold til Depakote -regimer (se tabel 8).

Tabel 8. Biotilgængelighed af Depakote er -tabletter i forhold til Depakote, når Depakote ER -dosis er 8 til 20% højere

Samtidig antiepilepsi -medikamenter (topiramat -phenobarbital carbamazepin -phenytoin og lamotrigin blev evalueret), der inducerede cytochrome P450 -isozymsystemet signifikant ændrede valproatbioavilgængelighed, når de konverterede mellem depakot og depakot er.

Fordeling

Proteinbinding

Plasmaproteinbindingen af ​​valproat er koncentrationsafhængig, og den frie fraktion stiger fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Proteinbinding af valproat reduceres hos ældre hos patienter med kroniske lever sygdomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og i nærvær af andre lægemidler (f.eks. Aspirin). Omvendt kan valproat fortrænge visse proteinbundne lægemidler (f.eks. Phenytoin carbamazepin warfarin og tolbutamid) [se Lægemiddelinteraktioner For mere detaljerede oplysninger om de farmakokinetiske interaktioner mellem valproat med andre lægemidler].

CNS -distribution

Valproatkoncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) omtrentlige ubundne koncentrationer i plasma (ca. 10% af den samlede koncentration).

Metabolisme

Valproat metaboliseres næsten udelukkende af leveren. Hos voksne patienter på monoterapi vises 30-50% af en indgivet dosis i urin som et glucuronidkonjugat. Mitochondrial ß-oxidation er den anden vigtige metaboliske vej, der typisk tegner sig for over 40% af dosis. Normalt elimineres mindre end 15-20% af dosis af andre oxidative mekanismer. Mindre end 3% af en administreret dosis udskilles uændret i urin.

Forholdet mellem dosis og total valproatkoncentration er ikke -lineær; Koncentration øges ikke proportionalt med dosis, men øges snarere i mindre grad på grund af mættelig plasmaproteinbinding. Kinetikken af ​​ubundet lægemiddel er lineær.

Eliminering

Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for total valproat er henholdsvis 0,56 L/HR/1,73 m² og 11 L/1,73 m². Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for fri valproat er 4,6 l/t/1,73 m² og 92 l/1,73 m². Gennemsnitlig terminal halveringstid for valproat-monoterapi varierede fra 9 til 16 timer efter orale doseringsregimer på 250 til 1000 mg.

De citerede estimater gælder primært for patienter, der ikke tager lægemidler, der påvirker levermetaboliserende enzymsystemer. For eksempel vil patienter, der tager enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (carbamazepin-phenytoin og phenobarbital), rydde valproat hurtigere. På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af antiepileptiske koncentrationer skal der intensiveres, når der indføres samtidig antiepileptika.

Specifikke populationer

Effekt af alder

Pædiatrisk

Valproat-farmakokinetisk profil efter administration af Depakote ER var karakteriseret i en ikke-flerdosis ikke-fastende åben etiket multicenterundersøgelse hos børn og unge. Depakote ER en gang daglige doser varierede fra 250-1750 mg. En gang daglig administration af Depakote ER hos pædiatriske patienter (10-17 år) producerede plasma VPA-koncentrationstidsprofiler svarende til dem, der er observeret hos voksne.

Ældre

Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år). Intrinsic clearance reduceres med 39%; Den frie fraktion øges med 44%. Følgelig skal den indledende dosering reduceres hos ældre [se Dosering og administration ].

Effekt af sex

Der er ingen forskelle i kropsoverfladearealet justeret ubundet clearance mellem mænd og kvinder (4,8 ± 0,17 og 4,7 ± 0,07 L/time pr. 1,73 m²).

Effekt af race

Virkningerne af race på kinetikken af ​​valproat er ikke undersøgt.

Effekt af sygdom

Leversygdom

Leversygdomme skader kapaciteten til at eliminere valproat. I en undersøgelse blev clearance af fri valproat reduceret med 50% hos 7 patienter med cirrhose og med 16% hos 4 patienter med akut hepatitis sammenlignet med 6 raske forsøgspersoner. I denne undersøgelse blev halveringstiden for valproat forøget fra 12 til 18 timer. Leversygdom er også forbundet med nedsatte albuminkoncentrationer og større ubundne fraktioner (2 til 2,6 gange stigning) af valproat. Følgelig kan overvågning af samlede koncentrationer være vildledende, da frie koncentrationer kan være væsentligt forhøjet hos patienter med leversygdom, mens de samlede koncentrationer kan synes at være normale [se Bokset advarsel Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyresygdom

Der er rapporteret om en lille reduktion (27%) i den ubundne clearance af valproat hos patienter med nyresvigt (kreatinin -clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser uden interaktion eller sandsynligvis klinisk uvæsentlig interaktion

Antacida

En undersøgelse, der involverede co -administration af valproat 500 mg med almindeligt administrerede antacida (Maalox Trisogel og Titralac - 160 mEq -doser) afslørede ikke nogen virkning på omfanget af absorption af valproat.

Chlorpromazin

En undersøgelse, der involverede administration af 100 til 300 mg/dag chlorpromazin til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede en 15% stigning i trugplasmaniveauer af valproat.

Haloperidol

En undersøgelse, der involverede administration af 6 til 10 mg/dag haloperidol til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede ingen signifikante ændringer i valproattrugplasmaniveauer.

Cimetidin og ranitidin

Cimetidin og ranitidin påvirker ikke clearance af valproat.

Acetaminophen

Valproat havde ingen indflydelse på nogen af ​​de farmakokinetiske parametre for acetaminophen, da det samtidig blev administreret til tre epileptiske patienter.

Clozapin

Hos psykotiske patienter (n = 11) blev der ikke observeret nogen interaktion, da valproat blev co-administreret med clozapin.

kan du tage benadryl med allegra

Lithium

Samarbejdet af valproat (500 mg BID) og lithiumcarbonat (300 mg TID) til normale mandlige frivillige (n = 16) havde ingen indflydelse på den stabile state kinetik af lithium.

Lorazepam

Samtidig administration af valproat (500 mg BID) og Lorazepam (1 mg BID) hos normale mandlige frivillige (n = 9) blev ledsaget af et 17% fald i plasmaklarering af Lorazepam.

Olanzapine

Ingen dosisjustering for olanzapin er nødvendig, når olanzapin administreres samtidig med valproat. Co-administration af valproat (500 mg BID) og olanzapin (5 mg) til raske voksne (n = 10) forårsagede 15% reduktion i Cmax og 35% reduktion i AUC af olanzapin.

Orale præventionssteroider

Administration af en enkeltdosis af ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) til 6 kvinder på valproat (200 mg BID) terapi i 2 måneder afslørede ikke nogen farmakokinetisk interaktion.

Kliniske studier

Mani

Effektiviteten af ​​Depakote ER til behandling af akut mani er delvis baseret på undersøgelser, der fastlægger effektiviteten af ​​Depakote (divalproex -natriumforsinkede frigørelsestabletter) for denne indikation. Depakote ER's effektivitet blev bekræftet i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret parallel gruppe 3-ugers multicenterundersøgelse. Undersøgelsen var designet til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​depakote er i behandlingen af ​​bipolar I -lidelse manisk eller blandet type hos voksne. Voksne mandlige og kvindelige patienter, der havde en nuværende DSM-IV TR primær diagnose af bipolar I-lidelse manisk eller blandet type, og som blev indlagt på hospitalet for akut mani, blev tilmeldt denne undersøgelse. Depakote ER blev initieret i en dosis på 25 mg/kg/dag, der blev givet en gang dagligt, steg med 500 mg/dag på dag 3 derefter justeret for at opnå plasmavalproatkoncentrationer i området 85-125 mcg/ml. Gennemsnitlige daglige Depakote ER-doser for observerede tilfælde var 2362 mg (rækkevidde: 500-4000) 2874 mg (interval: 1500-4500) 2993 mg (rækkevidde: 1500-4500) 3181 mg (rækkevidde: 1500-5000) og 3353 mg (rækkevidde: 1500-5500) på dag 1 5 10 15 og 21. Gennemsnitlige valproatkoncentrationer var 96,5 mcg/ml 102,1 mcg/ml 98,5 mcg/ml 89,5 mcg/ml på dag 5 10 15 og 21. Patienter blev vurderet på mani-ratingskalaen (MRS; score varierer fra 0-52).

Depakote ER was significantly more effective than placebo in reduction of the MRS total score.

Epilepsi

Effektiviteten af ​​valproat til reduktion af forekomsten af ​​komplekse partielle anfald (CPS), der forekommer isoleret eller i forbindelse med andre anfaldstyper, blev etableret i to kontrollerede forsøg.

I en multi-clinic placebo-kontrolleret undersøgelse, der anvender et tilføjelsesdesign (supplerende terapi) 144 patienter, der fortsatte med at lide otte eller flere CP'er pr. 8 uger i en 8 ugers periode med monoterapi med doser af enten carbamazepin eller fenytoin tilstrækkelige til at sikre plasma-koncentrationer inden for den terapeutiske rækkevidde, blev tilfældigt til at modtage i tillæg til deres originale antiepiliske lægemiddel (aed) enten Depakote. Randomiserede patienter skulle følges i alt 16 uger. Følgende tabel præsenterer resultaterne.

Tabel 9: Adjunktive terapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 1 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse delvise anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den, der blev indikeret på Y -aksen i den adjunktive terapiundersøgelse. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt forbedringsniveau, var konsekvent højere for valproat end for placebo. For eksempel havde 45% af patienterne behandlet med valproat en ≥ 50% reduktion i kompleks delvis anfaldsgrad sammenlignet med 23% af patienterne behandlet med placebo.

Figur 1

Den anden undersøgelse vurderede kapaciteten af ​​valproat til at reducere forekomsten af ​​CP'er, når den blev administreret som den eneste AED. Undersøgelsen sammenlignede forekomsten af ​​CPS blandt patienter, der blev randomiseret til enten en høj eller lav dosisbehandlingsarm. Patienter kvalificerede sig kun til indtræden i den randomiserede sammenligningsfase af denne undersøgelse, hvis 1) de fortsatte med at opleve 2 eller flere CP'er pr. 4 uger i en 8 til 12 ugers lang periode med monoterapi med tilstrækkelige doser af en AED (dvs. phenytoin -carbamazepin phenobarbital eller primidon) og 2) de foretog en vellykket overgang over en to ugers intervall til valproat. Patienter, der kom ind i den randomiserede fase, blev derefter bragt til deres tildelte måldosis tilspidsede gradvist deres samtidige AED og fulgte for et interval så længe som 22 uger. Mindre end 50% af patienterne randomiserede dog dog undersøgelsen. Hos patienter, der blev konverteret til Depakote -monoterapi, var de gennemsnitlige samlede valproatkoncentrationer under monoterapi 71 og 123 mcg/ml i henholdsvis den lave dosis og høje dosisgrupper.

Følgende tabel præsenterer resultaterne for alle randomiserede patienter, der havde mindst en efter-randomiseringsvurdering.

Tabel 10: Monoterapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 2 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse partielle anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den indikerede på Y -aksen i monoterapi -undersøgelsen. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en mere effektiv behandling til venstre for kurven for en mindre effektiv behandling. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt reduktionsniveau, var konsekvent højere for høj dosis valproat end for lavdosis valproat. For eksempel når man skifter fra carbamazepin -phenytoin -fenobarbital eller primidon monoterapi til høj dosis valproat monoterapi 63% af patienterne oplevede ingen ændring eller en reduktion i kompleks delvis anfaldshastighed sammenlignet med 54% af patienterne, der fik lav dosis valproat.

Figur 2

Oplysninger om pædiatriske undersøgelser er præsenteret i afsnit 8.

Migræne

Resultaterne af et multicenter-randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret parallel-gruppe klinisk forsøg demonstrerede effektiviteten af ​​depakot er i den profylaktiske behandling af migrænehovedpine. Denne undersøgelse rekrutterede patienter med en historie med migrænehovedpine med eller uden aura, der i gennemsnit forekom to gange eller mere om måneden i de foregående tre måneder. Patienter med klynge eller kronisk daglig hovedpine blev udelukket. Kvinder af fødedygtige potentiale blev tilladt i retssagen, hvis de blev betragtet som at praktisere en effektiv præventionsmetode.

Patienter, der oplevede ≥ 2 migrænehovedpine i 4-ugers baselineperiode, blev randomiseret i et forhold på 1: 1 til Depakote ER eller placebo og behandlet i 12 uger. Patienter initierede behandling på 500 mg en gang dagligt i en uge og blev derefter øget til 1000 mg en gang dagligt med en mulighed for permanent at reducere dosis tilbage til 500 mg en gang dagligt i løbet af den anden uge af behandlingen, hvis intolerance opstod. Otteoghalvfems af 114 Depakote ER-behandlede patienter (86%) og 100 af 110 placebo-behandlede patienter (91%) behandlede mindst to uger opretholdt 1000 mg en gang daglig dosis i varigheden af ​​deres behandlingsperioder. Behandlingsresultatet blev vurderet på grundlag af reduktion i 4-ugers migrænehovedpine i behandlingsperioden sammenlignet med baselineperioden.

Patienter (50 mandlige 187 kvinder) i alderen fra 16 til 69 år blev behandlet med depakote ER (n = 122) eller placebo (n = 115). Fire patienter var under 18 og 3 år var over 65 år. To hundrede og to patienter (101 i hver behandlingsgruppe) afsluttede behandlingsperioden. Den gennemsnitlige reduktion i 4-ugers migrænehovedpine var 1,2 fra et baseline-gennemsnit på 4,4 i Depakote ER-gruppen mod 0,6 fra et baseline-gennemsnit på 4,2 i placebogruppen. Behandlingsforskellen var statistisk signifikant (se figur 3).

Figur 3: Gennemsnitlig reduktion i 4-ugers migrænehovedpine

Referencer

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Føtal antiepileptisk lægemiddeleksponering og kognitive resultater i en alder af 6 år (NEAD -undersøgelse): En potentiel observationsundersøgelse. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Patient Information for Depakote ER

Depakote er
(DEP-A-KOTE) (DivalProex natrium) tabletter med udvidet frigivelse til mundtlig brug

Depakote
(DEP-A-KOTE) (DivalProex natrium) Tabletter med forsinket frigivelse til mundtlig brug

Depakote Sprinkle Capsules
(DEP-A-KOTE) (Divalproex natriumforsinkede frigørelseskapsler) til mundtlig brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Depakote?

Stop ikke Depakote uden først at tale med en sundhedsudbyder. At stoppe depakot pludselig kan forårsage alvorlige problemer. At stoppe en anfaldsmedicin pludselig hos en patient, der har epilepsi, kan forårsage anfald, der ikke stopper (status epilepticus).

Depakote can cause serious side effects including:

1. alvorlig leverskade, der kan forårsage død, især hos børn yngre end 2 år gamle og patienter med mitokondriske lidelser. Risikoen for at få denne alvorlige leverskade er mere tilbøjelig til at ske inden for de første 6 måneder efter behandlingen.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer:

• Følelse meget svag træt eller ubehagelig (ubehag)
• Hævelse af dit ansigt
• føler sig ikke sulten
• kvalme eller opkast, der ikke forsvinder
• diarre
• Smerter på højre side af din mave (mave)
• Mørk urin
• gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
• Tab af anfaldskontrol hos mennesker med epilepsi

I nogle tilfælde kan leverskader fortsætte, selvom medicinen er stoppet. Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere din lever før og under behandling med Depakote.

2. Depakote kan skade din ufødte baby.

• Hvis du tager Depakote under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er din baby i fare for alvorlige fødselsdefekter, der påvirker hjernen og rygmarven (såsom spina bifida eller neurale rørdefekter). Disse defekter kan begynde i den første måned, allerede før du ved, at du er gravid. Andre fødselsdefekter, der påvirker strukturer i hjertehovedarmene og åbningen, hvor urinen kommer ud (urinrøret) på bunden af ​​penis, kan også ske. Nedsat hørings- eller høretab kan også ske.
• Fødselsdefekter kan forekomme selv hos børn, der er født af kvinder, der ikke tager nogen medicin og ikke har andre risikofaktorer.
• At tage folinsyretilskud, før de bliver gravid, og under den tidlige graviditet kan sænke chancen for at få en baby med en neuralrørdefekt.
• Hvis du tager Depakote under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er dit barn i fare for at have lavere IQ og kan være i fare for at udvikle autisme eller opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse.
• Der kan være andre medicin til behandling af din tilstand, der har en lavere chance for at forårsage fødselsdefekter, der reduceres IQ eller andre lidelser hos dit barn.
• Kvinder, der er gravide, må ikke tage Depakote for at forhindre migrænehovedpine.
• Alle kvinder i den fødedygtige alder (inklusive piger fra starten af ​​puberteten) bør tale med deres sundhedsudbyder om at bruge andre mulige behandlinger i stedet for Depakote. Hvis beslutningen træffes om at bruge Depakote, skal du bruge effektiv prævention (prævention).
• Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Depakote. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du fortsat vil tage Depakote, mens du er gravid.
• Graviditetsregister: Hvis du bliver gravid, mens du tager Depakote, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller ved at besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Formålet med dette register er at indsamle information om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.

3. hævelse (betændelse) og blødning (blødning) af din bugspytkirtel, der kan forårsage død.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer:

• Alvorlige mavesmerter, som du også kan føle i ryggen
• kvalme eller opkast, der ikke forsvinder
• føler sig ikke sulten

4. som andre antiepileptiske stoffer kan depakote forårsage selvmordstanker eller handlinger hos et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• Tanker om selvmord eller døende
• Forsøg på at begå selvmord
• Ny eller værre depression
• ny eller værre angst
• føler sig ophidset eller rastløs
• Panikanfald
• problemer med at sove (insomnia)
• Ny eller værre irritabilitet
• handler aggressivt at være vred eller voldelig
• Handler på farlige impulser
• En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
• Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

• Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
• Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.

Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Selvmordstanker eller handlinger kan være forårsaget af andre ting end medicin. Hvis du har selvmordstanker eller handlinger, kan din sundhedsudbyder tjekke for andre årsager.

Hvad er Depakote?

Depakote ER tablets Depakote delayed-release tablets og Depakote Sprinkle Capsules are prescription medicines used:

• alene eller med andre medicin til behandling:
  • Komplekse delvise anfald hos voksne og børn 10 år og ældre
  • Enkel og kompleks fraværsbeslag
• med andre medicin til behandling:
  • Patienter med flere anfaldstyper, der inkluderer anfald

Depakote ER tablets og Depakote delayed-release tablets are also used to prevent migraine hovedpines.

Depakote ER tablets are also used to treat acute manic or mixed episodes associated with bipolar lidelse with or without psychotic features.

Depakote delayed-release tablets are also used to treat manic episodes associated with bipolar lidelse.

Tag ikke Depakote, hvis du:

• har leverproblemer.
• Har eller tro, at du har et genetisk leverproblem forårsaget af en mitokondrisk lidelse, såsom Alpers-Huttenlocher-syndrom.
• er allergiske over for divalproex natrium valproinsyre natrium valproat eller nogen af ​​ingredienserne i depakote. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Depakote.
• Har et genetisk problem kaldet en urinstofcyklusforstyrrelse.
• tager det for at forhindre migrænehovedpine og er enten gravide eller kan blive gravide, fordi du ikke bruger effektiv prævention (prævention).

Før du tager Depakote, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft leverproblemer.
• Har eller tro, at du har et genetisk leverproblem forårsaget af en mitokondrisk lidelse, såsom Alpers-Huttenlocher-syndrom.
• Drik alkohol.
• har eller har haft depression selvmordstanker eller adfærd usædvanlige ændringer i humør eller tanker om selvskading
• er mandlige og planlægger at far et barn. Depakote kan forårsage fertilitetsproblemer, der kan påvirke din evne til at far et barn. Tal med din sundhedsudbyder, hvis dette er et problem for dig.
• er gravide eller kan blive gravide. Depakote kan skade din ufødte baby. Se 2. Depakote kan skade din ufødte baby ovenfor for mere information.
• er amning. Depakote kan passere til modermælk og kan skade din baby. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Depakote.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Depakote may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Depakote works. Using Depakote with other medicines can cause serious side effects. Gør ikke start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Medicin, der kan påvirke, hvordan leveren nedbryder andre lægemidler (såsom phenytoin carbamazepin felbamat phenobarbital primidon rifampin)
• aspirin carbapenem antibiotics or estrogen -containing hormonal contraceptives
• methotrexat
• topiramat
• Cannabidiol

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over disse medicin, hvis du ikke er sikker.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Depakote?

• Depakote comes in different dosage forms.
• Tag Depakote nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig. Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget depakote du skal tage, og hvornår du skal tage den.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Skift ikke din dosis af Depakote uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Stop ikke med at tage Depakote uden først at tale med din sundhedsudbyder. At stoppe depakot pludselig kan forårsage alvorlige problemer.
• Swallow depakote er-tabletter eller depakote forsinket tabletter hele. Knus eller tygg dem ikke. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du ikke kan sluge depakot er tabletter eller depakote forsinket tabletter hele. Du har muligvis brug for en anden medicin.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or the capsule may be opened og the contents may be mixed into a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Se the Instructions for Use that comes with this Medicin vejledning for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Hvis du går glip af en dosis af Depakote er-tabletter eller Depakote-tabletter med forsinket frigivelse, skal du tage det, så snart du husker, medmindre det næsten er tid til din næste dosis. Tag den næste dosis på dit almindelige tidspunkt. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Hvis du tager for meget Depakote, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller Poison Control Center med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Depakote?

• Gør ikke Drik alkohol, mens du tager Depakote. Depakote og alkohol kan påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger såsom søvnighed og svimmelhed.
• Gør ikke drive a car operate dangerous machinery or do dangerous activities until you know how Depakote affects you. Depakote can slow your thinking og motor skills og may affect your vision.

Hvad er de mulige bivirkninger af Depakote?

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​de symptomer, der er anført nedenfor. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre yderligere tests før og under din behandling med Depakote. Din sundhedsudbyder kan reducere din dosis midlertidigt stoppe eller permanent stoppe behandlingen, hvis du har visse bivirkninger.

Depakote can cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Depakote?
• Blødningsproblemer. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har symptomer på blødning, herunder:
  • blå mærker eller røde eller lilla pletter på din hud
  • opkast blood or vomit that looks like coffee grounds
  • Blødning fra din mund eller næse
  • Blod i din afføring eller sort afføring (ligner tjære)
  • Hoste blod- eller blodpropper
  • Smerter og hævelse i dine led
• Forøgede ammoniakniveauer i dit blod. Høje ammoniakniveauer kan alvorligt påvirke dine mentale aktiviteter bremse din årvågenhed får dig til at føle dig træt eller forårsage opkast (encephalopati). Dette er sket, når Depakote tages alene eller med en medicin kaldet topiramat. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​disse symptomer.
• Lav kropstemperatur (hypotermi). Et fald i din kropstemperatur til mindre end 95 ° F kan ske under behandling med Depakote. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:
  • føler sig træt
  • døsighed
  • forvirring
  • koma
  • Hukommelsestab
  • ryster
• Alvorlige multiorganreaktioner. Behandling with Depakote may cause severe multiorgan reactions that can be life-threatening or may lead to death. Stop taking Depakote og contact your healthcare provider or get medical help right away if you develop any of these symptoms of a severe skin reaction:
  • feber
  • Blærende og skrælning af din hud
  • Skinudslæt
  • Hævelse af dine lymfeknuder
  • elveblest
  • Hævelse af dit ansigt eyes lips tongue or throat
  • Sår i din mund
  • Problemer med at sluge eller trække vejret
• døsighed or søvnighed in the elderly. Denne ekstreme døsighed kan få dig til at spise eller drikke mindre end du normalt ville. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du ikke er i stand til at spise eller drikke, som du normalt gør. Din sundhedsudbyder starter muligvis dig i en lavere dosis af Depakote.
• Medicinrester i din afføring. Fortæl din sundhedsudbyder, om du har eller tror, ​​at du muligvis har medicinrester i din afføring.

De almindelige bivirkninger af Depakote inkluderer:

• hovedpine
• Tab af appetit
• svaghed
• vægttab
• søvnighed
• øget appetit
• svimmelhed
• vægtøgning
• rysten
• Kvalme / opkast
• Sværhedsgrad at gå eller problemer med koordinering
• mavesmerter
• Ringer i dine ører
• diarre
• sløret vision
• forstoppelse
• Dobbelt vision
• Bronchitis
• Usædvanlig øjenbevægelse
• influenza-lignende symptomer
• hårtab (alopecia)
• infektion
• Hævelse af dine arme eller ben

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Depakote.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare Depakote?

• Butik depakot er tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar depakote forsinket frigørelsestabletter under 30 ° C (30 ° C).
• Opbevar Depakote drys kapsler under 25 ° C (25 ° C).

Hold depakote og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive brug af Depakote

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Depakote til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Depakote til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Depakote, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Depakote?

Aktiv ingrediens: Divalproex natrium

Inaktive ingredienser:

• Depakote ER tablets: Fd
• Depakote delayed-release tablets: Cellulosiske polymerer Diacetylerede monoglycerider povidon pregelatiniseret stivelse (indeholder majsstivelse) silicagel talkum titandioxid og vanillin.
  • Individuelle tabletter indeholder også:
    • 125 mg tabletter: Fd
    • 250 mg tabletter: Fd
    • 500 mg tabletter: D

Depakote Sprinkle Capsules: Cellulospolymerer d