Beskrivelse af Ziac

ZIAC® (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) er indikeret til behandling af hypertension. Det kombinerer to antihypertensive midler i en dosering, der er en gang dagligt: ​​en syntetisk betar-selektiv (kardioselektiv) adrenoceptor-blokerende middel (bisoprolol-fumarat) og en benzothiadiazin-diuretisk (hydrochlorothiazid).

Bisoprolol-fumarat beskrives kemisk som (±) -L- [4-[[2- (L-methylethoxy) ethoxy] methyl] phenoxy] -3-[(L-methylethyl) amino] -2-propanol ( E ) -2-menedioat (2: 1) (salt). Det har et asymmetrisk carbonatom i sin struktur og tilvejebringes som en racemisk blanding. S (-) enantiomeren er ansvarlig for det meste af betablokerende aktivitet. Dens empiriske formel er (c₁₈H₃₁INGEN₄)₂• C.₄H₄O₄ Og det har en molekylvægt på 766,97. Dens strukturelle formel er:

Bisoprolol -fumarat er et hvidt krystallinsk pulver omtrent lige så hydrofil og lipofil og let opløselig i vandmethanolethanol og chloroform.

Hydrochlorothiazid (HCTZ) er 6-chlor-34-dihydro-2 H -L24-Benzothiadiazine-7-sulfonamid 11-dioxid. Det er et hvidt eller praktisk talt hvid praktisk talt lugtfrit krystallinsk pulver. Det er lidt opløseligt i vand, der sparsomt opløses i fortyndet natriumhydroxidopløsning frit opløseligt i N-butylamin og dimethylformamid, der er opløselig opløselig i methanol og uopløselig i etherchloroform og fortyndede mineralsyrer. Dens empiriske formel er C₇H₈Cln₃O₄S₂ Og det har en molekylvægt på 297,73. Dens strukturelle formel er:

Hver ZIAC®-2,5 mg/6,25 mg tablet til oral administration indeholder:

Bisoprolol fumarat ................................ 2,5 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Hver ZIAC®-5 mg/6,25 mg tablet til oral administration indeholder:

Bisoprolol fumarat ................................ 5 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Hver ZIAC®-10 mg/6,25 mg tablet til oral administration indeholder:

Bisoprolol fumarat ................................ 10 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Inaktive ingredienser inkluderer majsstivelse Dibasisk calciumphosphat Hypromellose Magnesium Stearate Microcrystalline Cellulose Polyethylenglycol Polysorbate 80 og Titandioxid. Tabletten på 10 mg/6,25 mg indeholder også kolloidal siliciumdioxid. Tabletten på 5 mg/6,25 mg indeholder også kolloidal siliciumdioxid og rødt og gult jernoxid. Den 2,5 mg/6,25 mg tablet indeholder også crospovidon pregelatiniseret stivelse og gult jernoxid.

Anvendelser til ZIAC

ZIAC (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) er indikeret til håndtering af hypertension.

Dosering til ZIAC

Bisoprolol er en effektiv behandling af hypertension i doser en gang dagligt på 2,5 til 40 mg, mens hydrochlorothiazid er effektiv i doser på 12,5 til 50 mg. I kliniske forsøg med bisoprolol/hydrochlorothiazid -kombinationsterapi under anvendelse af bisoprolol -doser på 2,5 til 20 mg og hydrochlorothiaziddoser på 6,25 til 25 mg de antihypertensive effekter steg med stigende doser af begge komponent.

De bivirkninger (se Advarsler ) af bisoprolol er en blanding af dosisafhængige fænomener (primært Bradycardia-diarré astheni og træthed) og dosisuafhængige fænomener (f.eks. Lejlighedsvis udslæt); De af hydrochlorothiazid er en blanding af dosisafhængige fænomener (primært hypokalæmi) og dosisuafhængige fænomener (f.eks. Muligvis pancreatitis); De dosisafhængige fænomener for hver er meget mere almindelige end de dosisuafhængige fænomener. Sidstnævnte består af de få, der virkelig er idiosynkratiske, eller dem, der forekommer med så lav frekvens, at et dosisforhold kan være vanskeligt at skelne. Terapi med en kombination af bisoprolol og hydrochlorothiazid vil være forbundet med begge sæt dosisuafhængige bivirkninger, og for at minimere disse kan det være passende at begynde kombinationsterapi først, efter at en patient ikke har opnået den ønskede effekt med monoterapi. På den anden side skal regimer, der kombinerer lave doser af bisoprolol og hydrochlorothiazid, producere minimal dosisafhængige bivirkninger, fx Bradycardia-diarré astheni og træthed og minimal dosisafhængige bivirkningsmetaboliske virkninger, dvs. falder i serumkalk (se Klinisk farmakologi ).

Terapi styret af klinisk effekt

En patient, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med 2,5-20 mg bisoprolol dagligt, kan i stedet få Ziac. Patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt kontrolleret med 50 mg hydrochlorothiazid dagligt, men som oplever betydeligt kaliumtab med dette regime kan opnå lignende blodtrykskontrol uden elektrolytforstyrrelse, hvis de skiftes til ZIAC.

Første terapi

Antihypertensiv terapi kan initieres med den laveste dosis af Ziac One 2,5/6,25 mg tablet en gang dagligt. Efterfølgende titrering (14-dages intervaller) kan udføres med ZIAC-tabletter op til den maksimale anbefalede dosis 20/12,5 mg (to 10/6,25 mg tabletter) en gang dagligt efter behov.

Udskiftningsterapi

Kombinationen kan erstattes med de titrerede individuelle komponenter.

Ophør med terapi

Hvis der planlægges tilbagetrækning af ZIAC -terapi, skal det opnås gradvist over en periode på ca. 2 uger. Patienter skal overholdes omhyggeligt.

Patienter med nedsat nyre eller leverfunktion

Som bemærket i afsnittet Advarsler skal der anvendes forsigtighed til dosering/titrering af patienter med nedsat leverfunktion eller nyredysfunktion. Da der ikke er noget, der tyder på, at hydrochlorothiazid er dialyzbart, og begrænsede data antyder, at bisoprolol ikke er dialyzbar lægemiddeludskiftning ikke er nødvendig hos patienter, der gennemgår dialyse.

Geriatriske patienter

Doseringsjustering på grundlag af alder er normalt ikke nødvendig, medmindre der også er betydelig nyre- eller leverdysfunktion (se ovenfor og advarsler ).

Pædiatriske patienter

Der er ingen pædiatrisk oplevelse med ZIAC.

Hvor leveret

Ziac®-2,5 mg/6,25 mg Tabletter (bisoprolol-fumarat 2,5 mg og hydrochlorothiazid 6,25 mg): Gul runde filmovertrukne fritagede tabletter. Debossed med stiliseret B inden for en indgraveret hjerteform på den ene side og 47 på den anden side leveret som følger:

Flaske med 100 tabletter NDC 51285-047-02

Ziac®-5 mg/6,25 mg Tabletter (bisoprolol-fumarat 5 mg og hydrochlorothiazid 6,25 mg): lyserød runde filmovertrukne ulykkelige tabletter. Debossed med stiliseret B inden for en indgraveret hjerteform på den ene side og 50 på den anden side leveret som følger:

Flaske med 100 tabletter NDC 51285-050-02

Ziac®-10 mg/6,25 mg Tabletter (bisoprolol-fumarat 10 mg og hydrochlorothiazid 6,25 mg): Hvid runde filmovertrukne ulykkelige tabletter. Debossed med stiliseret B inden for en indgraveret hjerteform på den ene side og 40 på den anden side leveret som følger:

Flaske med 30 tabletter med modstandsdygtig lukning af børn NDC 51285-040-01

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Dispens i en stram beholder.

Fremstillet til: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054 ZIAC-00X. Revideret: Dec 2023

Bivirkninger for ZIAC

Ziac

Bisoprolol fumarat/HCTZ 6,25 mg tolereres godt hos de fleste patienter. De fleste bivirkninger (AE'er) har været milde og kortvarige. Hos mere end 65000 patienter, der blev behandlet over hele verden med bisoprolol -fumaratforekomster af bronchospasme, har været sjældne. Skontinueringsgrader for AE'er var ens for bisoprolol-fumarat/HCTZ 6,25 mg og placebo-behandlede patienter.

I USA modtog 252 patienter bisoprolol -fumarat (2,5 5 10 eller 40 mg)/HCTZ 6,25 mg og 144 patienter modtog placebo i to kontrollerede forsøg. I undersøgelse 1 blev Bisoprolol fumarat 5/HCTZ 6,25 mg administreret i 4 uger. I undersøgelse 2 blev Bisoprolol fumarat 2,5 10 eller 40/HCTZ 6,25 mg administreret i 12 uger. Alle negative oplevelser, hvad enten det er lægemiddelrelateret eller ej, og lægemiddelrelaterede negative oplevelser hos patienter behandlet med bisoprolol-fumarat 2,5-10/HCTZ 6,25 mg rapporteret under sammenlignelige 4-ugers behandlingsperioder med mindst 2% af bisoprolol-fumarat/HCTZ 6,25 mg-behandlede patienter (plus yderligere udvalgte bivirkninger) er præsenteret i følgende tabel:

% af patienter med ugunstige oplevelser^a

Andre bivirkninger, der er rapporteret med de individuelle komponenter, er anført nedenfor.

Bisoprolol fumarat

I kliniske forsøg over hele verden eller i postmarketing oplever en række andre AE'er ud over de ovenfor, der er anført ovenfor. Mens det i mange tilfælde ikke vides, om der findes et årsagsforhold mellem bisoprolol og disse AE'er er de opført for at advare lægen om et muligt forhold.

Centralnervesystem

Ustabilitet svimmelhed Vertigo hovedpine synkope paræstesi hypoestesi hyperestesi søvnforstyrrelse/levende drømme søvnløshed somnolens depression angst/rastløshed nedsat koncentration/hukommelse.

Kardiovaskulær

Bradycardia -hjertebanken og andre rytmeforstyrrelser kolde ekstremiteter Klaudication Hypotension Orthostatisk hypotension brystsmerter Kongestiv hjertesvigt dyspnø ved anstrengelse.

Gastrointestinal

Gastrisk/epigastrisk/abdominal smerte peptisk mavesår Gastritis dyspepsi kvalme opkast diarré forstoppelse tør mund.

Muskuloskeletal

Arthralgia Muscle/ledssmerter ryg/nakkesmerter muskelkramper rykker/rysten.

Hud

Udslæt acne eksem psoriasis hudirritation pruritus purpura skylle svedende alopecia dermatitis exfoliativ dermatitis (meget sjældent) kutan vaskulitis.

Særlige sanser

Visuelle forstyrrelser okulær smerte/tryk unormal lacrimation tinnitus nedsat hørende øreache smag abnormiteter.

Metabolisk

Gigt.

Åndedrætsværn

Astma bronchospasme bronkitis dyspnø pharyngitis rhinitis sinusitis uri (øvre luftvejsinfektion).

Genitourinary

Nedsat libido/impotens Peyronies sygdom (meget sjældent) cystitis nyrekolikpolyuri.

Generel

Træthed asthenia brystsmerter ubehag ødemer vægtøgning angioødem.

Derudover er der rapporteret om en række bivirkninger med andre beta-adrenergiske blokerende midler og bør betragtes som potentielle bivirkninger:

Centralnervesystem

Vendbar mental depression, der skrider frem til katatonier hallucinationer, et akut reversibelt syndrom, der er kendetegnet ved desorientering til tid og placering af følelsesmæssig labilitet let overskyet sensorium.

Allergisk

Feber kombineret med ømme og ondt i halsen laryngospasme og luftvejsbesvær.

Hæmatologisk

Agranulocytose thrombocytopenia.

Gastrointestinal

Mesenterisk arteriel trombose og iskæmisk colitis.

Diverse

Det oculomucocutane syndrom, der er forbundet med betablokker-praktololen, er ikke rapporteret med bisoprolol-fumarat under undersøgelsesbrug eller omfattende udenlandsk marketingoplevelse.

Hydrochlorothiazid

Følgende bivirkninger ud over dem, der er anført i ovenstående tabel, er rapporteret med hydrochlorothiazid (generelt med doser på 25 mg eller mere).

Generel

Svaghed.

Centralnervesystem

Vertigo paræstesi rastløshed.

Kardiovaskulær

Ortostatisk hypotension (kan styrkes af alkoholbarbiturater eller narkotika).

Gastrointestinal

Anorexia gastrisk irritation kramper forstoppelse gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot) pancreatitis cholecystitis sialadenitis tør mund.

Muskuloskeletal

Muskelspasme.

Overfølsomme reaktioner

Purpura -fotosensitivitet udslæt urticaria nekrotiserende angiitis (vaskulitis og kutan vaskulitis) feber -åndedrætsbesvær inklusive pneumonitis og lungeødemanafylaktiske reaktioner.

Særlige sanser

Forbigående sløret syn choroidal effusion xanthopsia.

Metabolisk

Gigt.

Genitourinary

Seksuel dysfunktion nyresvigt nyredysfunktion interstitiel nefritis.

Hud

Erythema multiforme inklusive Stevens-Johnson syndrom exfoliativ dermatitis inklusive toksisk epidermal nekrolyse.

Oplevelse af postmarketing

Ikke-melanom hudkræft

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year and for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Laboratorie abnormiteter

Ziac

På grund af den lave dosis af hydrochlorothiazid i ZIAC (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) er ugunstige metaboliske virkninger med bisoprolol -fumarat/HCTZ 6,25 mg mindre hyppige og af mindre størrelse end med HCTZ 25 mg. Laboratoriedata om serumkalium fra de amerikanske placebokontrollerede forsøg er vist i følgende tabel:

Serumkaliumdata fra U.S. Placebo -kontrollerede undersøgelser

Behandling med både betablokkere og thiaziddiuretika er forbundet med stigninger i urinsyre. Imidlertid var størrelsen af ​​ændringen hos patienter behandlet med B/H 6,25 mg mindre end hos patienter behandlet med HCTZ 25 mg. Gennemsnitlige stigninger i serumtriglycerider blev observeret hos patienter behandlet med bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid 6,25 mg. Det samlede kolesterol blev generelt ikke påvirket, men små fald i HDL -kolesterol blev bemærket.

Andre laboratorie abnormiteter, der er rapporteret med de individuelle komponenter, er anført nedenfor.

Bisoprolol fumarat

I kliniske forsøg var de hyppigst rapporterede laboratorieændringer en stigning i serumtriglycerider, men dette var ikke et konsekvent konstatering.

Der er rapporteret om sporadisk leverprøvning af leverprøven. I de amerikanske kontrollerede forsøgsoplevelser med bisoprolol-fumaratbehandling i 4-12 uger var forekomsten af ​​samtidige forhøjninger i SGOT og SGPT fra 1 til 2 gange normal 3,9% sammenlignet med 2,5% for placebo. Ingen patient havde samtidige højder større end to gange normale.

I den langsigtede ukontrollerede oplevelse med bisoprolol-fumaratbehandling i 6-18 måneder var forekomsten af ​​en eller flere samtidige forhøjninger i SGOT og SGPT fra 1 til 2 gange normal 6,2%. Forekomsten af ​​flere forekomster var 1,9%. For samtidige højder i SGOT og SGPT på mere end to gange normal var forekomsten 1,5%. Forekomsten af ​​flere forekomster var 0,3%. I mange tilfælde blev disse forhøjninger tilskrevet underliggende lidelser eller løst under fortsat behandling med bisoprolol -fumarat.

Bivirkninger af en TB -test

Andre laboratorieændringer omfattede små stigninger i urinsyre -kreatinin -bun -serumkaliumglukose og fosfor og fald i WBC og blodplader. Der har lejlighedsvis rapporteret om eosinophilia. Disse var generelt ikke af klinisk betydning og resulterede sjældent i seponering af bisoprolol -fumarat.

Som med andre betablokkere er der også rapporteret Ana-konverteringer på bisoprolol-fumarat. Cirka 15% af patienterne i langtidsundersøgelser konverterede til en positiv titer, skønt ca. en tredjedel af disse patienter efterfølgende rekonverterede til en negativ titer, mens de blev fortsat terapi.

Hydrochlorothiazid

Hyperglykæmi glycosuria hyperuricæmi hypokalæmi og anden elektrolytubalance (se FORHOLDSREGLER ) Hyperlipidæmi hypercalcæmi leukopeni agranulocytose -thrombocytopeni aplastisk anæmi og hæmolytisk anæmi har været forbundet med HCTZ -terapi.

Lægemiddelinteraktioner for ZIAC

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Ziac

Hjertefejl

Generelt bør beta-blokerende midler undgås hos patienter med åbenlyst kongestiv svigt. I nogle patienter med kompenseret hjertesvigt kan det imidlertid være nødvendigt at bruge disse midler. I sådanne situationer skal de bruges forsigtigt.

Patienter uden historie med hjertesvigt

Fortsat depression af myokardiet med betablokkere kan hos nogle patienter udfælde hjertefejl. Ved de første tegn eller symptomer på ophør med hjertesvigt af ZIAC bør der overvejes. I nogle tilfælde kan ZIAC -terapi fortsættes, mens hjertesvigt behandles med andre lægemidler.

Pludselig ophør af terapi

Forværringer af angina pectoris og i nogle tilfælde er der observeret myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi hos patienter med koronararteriesygdom efter pludselig ophør af terapi med betablokkere. Sådanne patienter bør derfor advares mod afbrydelse eller seponering af terapi uden lægens råd. Selv hos patienter uden åbenlys koronararteriesygdom kan det være tilrådeligt at tilspidsere terapi med ZIAC (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) i løbet af cirka 1 uge med patienten under omhyggelig observation. Hvis abstinenssymptomer forekommer beta-blokerende middelterapi, skal genindføres i det mindste midlertidigt.

Perifer vaskulær sygdom

Betablokkere kan udfælde eller forværre symptomer på arteriel insufficiens hos patienter med perifer vaskulær sygdom. Der skal udvises forsigtighed hos sådanne personer.

Bronchospastisk sygdom

Patienter med bronchospastisk lungesygdom bør generelt ikke modtage betablokkere. På grund af den relative beta1-selektivitet af bisoprolol-fumarat ZIAC kan anvendes med forsigtighed hos patienter med bronkospastisk sygdom, som ikke reagerer på, eller som ikke kan tolerere anden antihypertensiv behandling. Da beta1-selektivitet ikke er absolut, skal den lavest mulige dosis af ZIAC anvendes. En beta2 -agonist (bronchodilator) skal stilles til rådighed.

Større kirurgi

Kronisk administreret betablokerende terapi bør ikke rutinemæssigt trækkes tilbage inden større operation; Imidlertid kan hjertets nedsatte evne til at reagere på refleks adrenergiske stimuli øge risikoen for generel anæstesi og kirurgiske procedurer.

Hypoglykæmi

Betablokkere kan forhindre tidlige advarselsskilte om hypoglykæmi, såsom takykardi og øge risikoen for svær eller langvarig hypoglykæmi på ethvert tidspunkt under behandling, især hos patienter med diabetes mellitus eller børn og patienter, der faste (dvs. kirurgi, der ikke spiser regelmæssigt eller er opdræt). Hvis der forekommer alvorlig hypoglykæmi, skal patienter bedes om at søge akut behandling. Også latent diabetes mellitus kan blive manifest, og diabetespatienter, da thiazider kan kræve justering af deres insulindosis.

Thyrotoksikose

Beta-adrenerg blokade kan maskere kliniske tegn på hyperthyreoidisme, såsom takykardi. Pludselig tilbagetrækning af beta-blokade kan følges af en forværring af symptomerne på hyperthyreoidisme eller kan udfælde thyroidea-storm.

Nyresygdom

Kumulative effekter af thiaziderne kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hos sådanne patienter kan thiazider udfælde azotæmi. Hos personer med kreatinin-clearance er mindre end 40 ml/min. Plasmahalveringstiden for bisoprolol-fumarat forøges op til tredobbelt sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hvis den progressive nedsat nyrefunktion bliver synlig, skal ZIAC afbrydes (se Farmakokinetik og stofskifte ).

Lever sygdom

Ziac should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease. Thiazides may alter fluid and electrolyte balance which may precipitate hepatic coma. Also elimination of bisoprolol fumarate is significantly slower in patients with cirrhosis than in healthy subjects (See Farmakokinetik og stofskifte ).

Akut vinkel-lukning glaukom med eller uden akut nærsynethed og choroidale effusioner

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma and elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift and/or choroidal effusions. Symptoms may include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated the acute angle-closure glaucoma may result in permanent visual field loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Forholdsregler for Ziac

Generel

Elektrolyt og væskebalancestatus

Selvom sandsynligheden for at udvikle hypokalæmi reduceres med ZIAC på grund af den meget lave dosis af HCTZ, der anvendes periodisk bestemmelse af serumelektrolytter, skal der udføres, og patienter skal observeres for tegn på væske eller elektrolytforstyrrelser, dvs. hyponatræmi hypochloremisk alkalose hypokalemia og hypomagnesemia. Thiazides har vist sig at øge urinudskillelsen af ​​magnesium; Dette kan resultere i hypomagnesæmi.

Advarselsskilte eller symptomer på væske- og elektrolytubalance inkluderer tørhed i munden tørst svaghed sløvhed døsighed rastløshedsmuskelsmerter eller kramper muskeltræthed hypotension oliguri takykardi og gastrointestinal forstyrrelser såsom kvalme og opkast.

Hypokalæmi may develop especially with brisk diuresis when severe cirrhosis is present during concomitant use of corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) or after prolonged therapy. Interference with adequate oral electrolyte intake will also contribute to hypokalemia. Hypokalæmi and hypomagnesemia can provoke ventricular Arytmis or sensitize or exaggerate the response of the heart to the toxic effects of digitalis. Hypokalæmi may be avoided or treated by potassium supplementation or increased intake of potassium-rich foods.

Fortyndingshyponatræmi kan forekomme hos ødematiske patienter i varmt vejr; Passende terapi er vandbegrænsning snarere end saltadministration undtagen i sjældne tilfælde, hvor hyponatræmi er livstruende. I faktisk saltudtømning er passende udskiftning den valgte terapi.

Parathyroidesygdom

Calciumudskillelse reduceres ved thiazider, og patologiske ændringer i parathyroidea -kirtler med hypercalcæmi og hypophosphatemia er blevet observeret hos nogle få patienter på langvarig thiazidbehandling.

Hyperuricæmi

Hyperuricæmi or acute gout may be precipitated in certain patients receiving thiazide diuretics. Bisoprolol fumarate alone or in combination with HCTZ has been associated with increases in uric acid. However in U.S. clinical trials the incidence of treatment-related increases in uric acid was higher during therapy with HCTZ 25 mg (25%) than with B/H 6.25 mg (10%). Because of the very low dose of HCTZ employed hyperuricemia may be less likely with Ziac.

Lægemiddelinteraktioner

Ziac may potentiate the action of other antihypertensive agents used concomitantly. Ziac should not be combined with other beta-blocking agents. Patients receiving catecholamine-depleting drugs such as reserpine or guanethidine should be closely monitored because the added beta-adrenergic blocking action of bisoprolol fumarate may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients receiving concurrent therapy with clonidine if therapy is to be discontinued it is suggested that Ziac be discontinued for several days before the withdrawal of clonidine.

Ziac should be used with caution when myocardial depressants or inhibitors of AV conduction such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes) or antiarrhythmic agents such as disopyramide are used concurrently.

Både digitalis glycosider og betablokkere bremser atrioventrikulær ledning og mindsker hjerterytmen. Samtidig brug kan øge risikoen for bradykardi.

Bisoprolol fumarat

Samtidig brug af rifampin øger den metaboliske clearance af bisoprolol-fumarat, der forkorter dens eliminationshalveringstid. Imidlertid er den første dosismodifikation generelt ikke nødvendig.

Farmakokinetiske undersøgelser dokumenterer ingen klinisk relevante interaktioner med andre midler, der er givet samtidig inklusive thiaziddiuretika og cimetidin. Der var ingen virkning af bisoprolol -fumarat på protrombin -tider hos patienter på stabile doser af warfarin.

Risiko for anafylaktisk reaktion

Mens man tager betablokkere med en historie med svær anafylaktisk reaktion på en række allergener kan være mere reaktive over for gentagen udfordring enten utilsigtet diagnostisk eller terapeutisk. Sådanne patienter kan reagerer ikke på de sædvanlige doser af epinephrin, der bruges til behandling af allergiske reaktioner.

Hydrochlorothiazid

Når det gives samtidig, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika.

Alkoholbarbiturater eller narkotika -potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Antidiabetiske lægemidler (orale midler og insulin) -doseringsjustering af det antidiabetiske lægemiddel kan være påkrævet.

Andre antihypertensive medikamenter -additiv effekt eller potentiering.

Cholestyramin og colestipolharpikser -Absorption af hydrochlorothiazid er nedsat i nærvær af anioniske udvekslingsharpikser. Enkelt doser af cholestyramin og colestipolharpikser binder hydrochlorothiazid og reducerer dets absorption i mave -tarmkanalen med henholdsvis op til 85 procent og 43 procent.

Kortikosteroider ACTH -Intensified Electrolyte -udtømning især hypokalæmi.

Pressoraminer (f.eks. Norepinephrin) -Anstativ nedsat respons på pressoraminer, men ikke tilstrækkelig til at udelukke deres anvendelse.

Skeletmuskelafslappende stoffer ikke -depolariserende (f.eks. Tubocurarin) -Anstivelig reaktionsevne over for muskelafslappende middel.

Lithium -generelt bør ikke gives med diuretika. Diuretiske midler reducerer nyreklarering af lithium og tilføjer en høj risiko for lithiumtoksicitet. Se pakkenindsatsen for lithiumpræparater inden brug af sådanne præparater med ZIAC.

Ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter-I nogle patienter kan administrationen af ​​et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel reducere det diuretiske natriuretiske og antihypertensive virkninger af loop-kaliumsparing og thiaziddiuretika. Derfor, når ZIAC og ikke-steroide antiinflammatoriske midler anvendes samtidig, skal patienten observeres tæt for at bestemme, om den ønskede virkning af vanddrivende opnås.

Hos patienter, der får thiazider, kan følsomhedsreaktioner forekomme med eller uden en historie med allergi eller bronchial astma. Fotosensitivitetsreaktioner og mulig forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret hos patienter, der får thiazider. De antihypertensive virkninger af thiazider kan forbedres hos den post-sympatektomi-patient.

Laboratorietestinteraktioner

Baseret på rapporter, der involverer thiazider ZIAC (bisoprolol-fumarat og hydrochlorothiazid) kan reducere serumniveauer af proteinbundet jod uden tegn på skjoldbruskkirtelforstyrrelse.

Fordi det inkluderer en thiazid ZIAC skal afbrydes, før der udføres test for parathyroidfunktion (se FORHOLDSREGLER -Parathyroidesygdom ).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Ziac

Langtidsundersøgelser er ikke blevet udført med bisoprolol-fumarat/hydrochlorothiazidkombination.

Bisoprolol fumarat

Langtidsundersøgelser blev udført med oral bisoprolol-fumarat indgivet i foderet af mus (20 og 24 måneder) og rotter (26 måneder). Intet bevis for kræftfremkaldende potentiale blev set hos mus doseret op til 250 mg/kg/dag eller rotter doseret op til 125 mg/kg/dag. På kropsvægtbasis er disse doser henholdsvis 625 og 312 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 20 mg eller 0,4 mg/kg/dag baseret på 50 kg individer; På kropsoverfladeareal er disse doser 59 gange (mus) og 64 gange (rotter) MRHD.

Hydrochlorothiazid

To-årige fodringsundersøgelser hos mus og rotter udført i regi af National Toxicology Program (NTP) behandlede mus og rotter med doser af hydrochlorothiazid op til henholdsvis 600 og 100 mg/kg/dag. På kropsvægtbasis er disse doser 2400 gange (i mus) og 400 gange (hos rotter) MRHD for hydrochlorothiazid (12,5 mg/dag) i ZIAC (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid). På kropsoverfladeareal er disse doser 226 gange (i mus) og 82 gange (hos rotter) MRHD. Disse undersøgelser afslørede intet bevis for kræftfremkaldende potentiale for hydrochlorothiazid hos rotter eller hunmus, men der var tvetydige bevis for hepatocarcinogenicitet hos hanmus.

Mutagenese

Ziac

Det mutagene potentiale af bisoprolol -fumarat/hydrochlorothiazidkombination blev evalueret i mikrobiel mutagenicitet (AMES) -test Punktmutationen og kromosomale aberrationsassays i kinesiske hamster V79 -celler og mikronukleus -testen hos mus. Der var ingen tegn på mutagen potentiale i disse in vitro- og in vivo -assays.

Bisoprolol fumarat

Det mutagene potentiale af bisoprolol -fumarat blev evalueret i den mikrobielle mutagenicitet (AMES) -test Punktmutationen og kromosomafvigelsesassays i kinesiske hamster V79 -celler de uplanlagte DNA -syntesetest Micronucleus -testen i mus og cytogenetikassay i rotter. Der var ingen tegn på mutagen potentiale i disse in vitro- og in vivo -assays.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 and TA 1538 of Salmonella typhimurium (the Ames test); in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations; or in in vivo assays using mouse germinal cell chromosomes Chinese hamster bone marrow chromosomes and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) test and in the mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays using concentrations of hydrochlorothiazide of 43-1300 μg/mL. Positive test results were also obtained in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay using an unspecified concentration of hydrochlorothiazide.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ziac

Reproduktionsundersøgelser hos rotter viste ikke nogen forringelse af fertiliteten med bisoprolol -fumarat/hydrochlorothiazid -kombinationsdoser indeholdende op til 30 mg/kg/dag med bisoprololfumarat i kombination med 75 mg/kg/dag af hydrochlorothiazid. På kropsvægtbasis er disse doser henholdsvis 75 og 300 gange MRHD for bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid. På kropsoverfladeareal er disse undersøgelsesdoser henholdsvis 15 og 62 gange MRHD.

Bisoprolol fumarat

Reproduktionsundersøgelser hos rotter viste ikke nogen forringelse af fertiliteten ved doser op til 150 mg/kg/dag bisoprololfumarat eller 375 og 77 gange MRHD på grundlag af henholdsvis kropsvægt og kropsoverfladeareal.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 and 4 mg/kg/day respectively prior to mating and throughout gestation. Corresponding multiples of maximum recommended human doses are 400 (mice) and 16 (rats) on the basis of body weight and 38 (mice) and 3.3 (rats) on the basis of body surface area.

Graviditet

Teratogene effekter

Ziac

Hos rotter var kombinationen af ​​bisoprolol -fumarat/hydrochlorothiazid (B/H) ikke teratogen ved doser op til 51,4 mg/kg/dag med bisoprololfumarat i kombination med 128,6 mg/kg/dag af hydrochlorothiazid. Bisoprolol -fumarat- og hydrochlorothiaziddoser anvendt i rotteundersøgelsen er som multipla af MRHD i kombinationen 129 og 514 gange større på henholdsvis kropsvægtbasis og 26 og 106 gange større på basis af kropsoverfladeareal. Lægemiddelkombinationen var modnotoksisk (nedsat kropsvægt og fødevareforbrug) ved B5.7/H14.3 (mg/kg/dag) og højere og fetotoksisk (forøgede sene resorptioner) ved B17.1/H42.9 (mg/kg/dag) og højere. Modnotoksicitet var til stede på henholdsvis 14/57 gange MRHD for henholdsvis B/H på kropsvægtbasis og 3/12 gange MRHD for B/H -doser på basis af kropsoverfladeareal. Fetotoksicitet var til stede på henholdsvis 43/172 gange MRHD for henholdsvis B/H på kropsvægt og 9/35 gange MRHD for B/H -doser på grundlag af kropsoverfladeareal. Hos kaniner var B/H -kombinationen ikke teratogen ved doser af B10/H25 (mg/kg/dag). Bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid anvendt i kaninundersøgelsen var ikke teratogene ved henholdsvis 25/100 gange B/H MRHD på henholdsvis kropsvægt og 10/40 gange B/H MRHD på grundlag af kropsoverfladeareal. Lægemiddelkombinationen var modnotoksisk (nedsat kropsvægt) ved B1/H2,5 (mg/kg/dag) og højere og fetotoksiske (øgede resorptioner) ved B10/H25 (mg/kg/dag). Multiplerne af MRHD for B/H -kombinationen, der var modnotoksiske, er henholdsvis 2,5/10 (på grundlag af kropsvægt) og 1/4 (på basis af kropsoverfladeareal) og for fetotoksicitet var henholdsvis 25/100 (på grundlag af kropsvægt) og 10/40 (på basis af kropsoverfladearealet).

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser med ZIAC hos gravide kvinder. ZIAC (Bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) bør kun anvendes under graviditeten, hvis den potentielle fordel berettiger risikoen for fosteret.

Bisoprolol fumarat

Hos rotter var bisoprolol -fumarat ikke teratogen ved doser op til 150 mg/kg/dag, som var 375 og 77 gange MRHD på grundlag af henholdsvis kropsvægt og kropsoverfladeareal. Bisoprolol -fumarat var fetotoksisk (forøgede sene resorptioner) ved 50 mg/kg/dag og mødreknotoksisk (nedsat fødeindtag og kropsvægtøgning) ved 150 mg/kg/dag. Fetotoksiciteten hos rotter forekom 125 gange MRHD på kropsvægtbasis og 26 gange MRHD på grundlag af kropsoverfladeareal. Modnotoksiciteten forekom 375 gange MRHD på kropsvægtbasis og 77 gange MRHD på grundlag af kropsoverfladeareal. Hos kaniner var bisoprolol -fumarat ikke teratogen ved doser op til 12,5 mg/kg/dag, hvilket er 31 og 12 gange MRHD baseret på kropsvægt og kropsoverfladeareal, men var embryoletal (forøgede tidlige resorptioner) ved 12,5 mg/kg/dag.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid was orally administered to pregnant mice and rats during respective periods of major organogenesis at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day respectively. At these doses which are multiples of the MRHD equal to 12000 for mice and 4000 for rats based on body weight and equal to 1129 for mice and 824 for rats based on body surface area there was no evidence of harm to the fetus. There are however no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Ikke -teratogene effekter

Thiazides krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblodet. Brugen af ​​thiazider hos gravide kræver, at den forventede fordel vejes mod mulige farer for fosteret. Disse farer inkluderer føtal eller neonatal gulsot pancreatitis -thrombocytopeni og muligvis andre bivirkninger, der er forekommet hos voksne.

Sygeplejerske mødre

Bisoprolol -fumarat alene eller i kombination med HCTZ er ikke blevet undersøgt hos sygeplejemødre. Thiazider udskilles i human modermælk. Små mængder bisoprolol fumarat (<2% of the dose) have been detected in the milk of lactating rats. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af ZIAC hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

I kliniske forsøg var mindst 270 patienter behandlet med bisoprolol -fumarat plus HCTZ 60 år eller ældre. HCTZ føjede signifikant til den antihypertensive virkning af bisoprolol hos ældre hypertensive patienter. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse patienter og yngre patienter. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Overdoseringsoplysninger til ZIAC

Der er begrænsede data om overdosering med ZIAC. Imidlertid er der rapporteret om flere tilfælde af overdosis med bisoprolol -fumarat (maksimal: 2000 mg). Bradycardia og/eller hypotension blev bemærket. Sympatomimetiske midler blev givet i nogle tilfælde, og alle patienter blev kommet.

De hyppigst observerede tegn, der forventes med overdosering af en betablokker, er bradykardi og hypotension. Lethargy er også almindelig, og med alvorlige overdosering af deliriumkompulsioner og luftvejsarrest er det rapporteret at forekomme. Kongestiv hjertesvigt bronchospasme og hypoglykæmi kan forekomme især hos patienter med underliggende tilstande. Med thiaziddiuretika er akut beruselse sjælden. Det mest fremtrædende træk ved overdosering er akut tab af væske og elektrolytter. Tegn og symptomer inkluderer kardiovaskulær (takykardi hypotension chok) neuromuskulær (svaghed forvirring svimmelhed kramper af kalvemusklerne paræstesi træthed svækkelse af bevidsthed) gastrointestinal (kvalme opkastet tørste) renal (polyuria oliguri eller anuri [ Hyponatræmi hypochloræmi alkalose øgede BUN [især hos patienter med nyreinsufficiens]).

Hvis overdosering af ZIAC (bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid) er mistanke om, skal terapi med ZIAC afbrydes, og patienten observeres nøje. Behandling er symptomatisk og støttende; Der er ingen specifik modgift. Begrænsede data antyder, at bisoprolol -fumarat ikke er dialet; Tilsvarende er der ingen indikation af, at hydrochlorothiazid er dialyzbart. Foreslåede generelle foranstaltninger inkluderer induktion af emesis og/eller gastrisk skylleadministration af aktivt kul respiratorisk understøttelseskorrektion af væske- og elektrolytubalance og behandling af kramper. Baseret på de forventede farmakologiske handlinger og anbefalinger til andre betablokkere og hydrochlorothiazid skal følgende foranstaltninger overvejes, når de er klinisk berettiget:

Bradycardia

Administrer IV -atropin. Hvis responsen er utilstrækkelig isoproterenol eller en anden middel med positive kronotrope egenskaber kan gives forsigtigt. Under nogle omstændigheder kan transvenøs pacemaker -indsættelse være nødvendig.

Hypotensionschok

Patientens ben skal forhøjes. IV -væsker skal administreres, og mistede elektrolytter (kaliumnatrium) udskiftes. Intravenøs glukagon kan være nyttigt. Vasopressorer skal overvejes.

Hjerteblok (anden eller tredje grad)

Patienter skal overvåges omhyggeligt og behandles med isoproterenol -infusion eller transvenøs hjertepacemaker -indsættelse efter behov.

Kongestiv hjertesvigt

Initier konventionel terapi (dvs. Digitalis -diuretika Vasodilerende midler inotrope midler).

Bronchospasme

Administrer en bronchodilator, såsom isoproterenol og/eller aminophylline.

Hypoglykæmi

Administrer IV -glukose.

Overvågning

Fluid- og elektrolytbalance (især serumkalium) og nyrefunktion skal overvåges, indtil den er normaliseret.

Kontraindikationer for ZIAC

Ziac is contraindicated in patients in cardiogenic shock overt cardiac failure (see Advarsler ) Anden eller tredje grad AV-blok markerede sinus Bradycardia Anuria og overfølsomhed over for enten komponent af dette produkt eller for andre sulfonamid-afledte lægemidler.

Klinisk farmakologi for Ziac

Bisoprolol -fumarat og HCTZ er blevet anvendt individuelt og i kombination til behandling af hypertension. De antihypertensive virkninger af disse midler er additive; HCTZ 6,25 mg øger signifikant den antihypertensive virkning af bisoprolol -fumarat. Forekomsten af ​​hypokalæmi med bisoprololfumarat og HCTZ 6,25 mg kombination (B/H) er signifikant lavere end med HCTZ 25 mg. I kliniske forsøg med ZIAC betyder ændringer i serumkalium for patienter behandlet med ZIAC 2,5/6,25 mg 5/6,25 mg eller 10/6,25 mg eller placebo mindre end ± 0,1 mEq/L. Gennemsnitlige ændringer i serumkalium for patienter behandlet med enhver dosis af bisoprolol i kombination med HCTZ 25 mg varierede fra -0,1 til -0,3 mEq/L.

Bisoprolol-fumarat er en beta1-selektiv (kardioselektiv) adrenoceptorblokerende middel uden signifikant membranstabilisering eller iboende sympatomimetiske aktiviteter i dets terapeutiske dosisområde. Ved højere doser (≥20 mg) hæmmer bisoprololfumarat også beta2-adrenoreceptorer placeret i bronchial og vaskulær muskulatur. For at bevare relativ selektivitet er det vigtigt at bruge den laveste effektive dosis.

Hydrochlorothiazid is a benzothiadiazine diuretic. Thiazides affect renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption and increase excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis causes a secondary loss of potassium.

Farmakokinetik og stofskifte

Ziac

Hos raske frivillige absorberes både bisoprololfumarat og hydrochlorothiazid godt efter oral administration af ZIAC. Ingen ændring observeres i biotilgængeligheden af ​​nogen af ​​agenten, når de gives sammen i en enkelt tablet. Absorption påvirkes ikke, om ziac tages med eller uden mad. Gennemsnitlig top bisoprolol -fumaratplasmakoncentrationer på ca. 9,0 ng/ml 19 ng/ml og 36 ng/ml forekommer ca. 3 timer efter administrationen af ​​henholdsvis 2,5 mg/6,25 mg 5 mg/6,25 mg og 10 mg/6,25 mg kombinationstabletter. Gennemsnitlig topplasmahydrochlorothiazidkoncentrationer på 30 ng/ml forekommer ca. 2,5 timer efter administrationen af ​​kombinationen. Dosis proportionelle stigninger i plasma -bisoprololkoncentrationer observeres mellem 2,5 og 5 såvel som mellem 5 og 10 mg doserne. Elimineringen T½ af bisoprolol varierer fra 7 til 15 timer og den af ​​hydrochlorothiazid varierer fra 4 til 10 timer. Procenten af ​​dosis udskilles uændret i urin er ca. 55% for bisoprolol og ca. 60% for hydrochlorothiazid.

Bisoprolol fumarat

Den absolutte biotilgængelighed efter en 10 mg oral dosis bisoprolol -fumarat er ca. 80%. Den første pasmetabolisme af bisoprolol -fumarat er ca. 20%.

Den farmakokinetiske profil af bisoprolol -fumarat er blevet undersøgt efter enkeltdoser og i stabil tilstand. Binding til serumproteiner er ca. 30%. Maksimal plasmakoncentrationer forekommer inden for 2-4 timer efter dosering med 2,5 til 20 mg og gennemsnitlige spidsværdier spænder fra 9,0 ng/ml ved 2,5 mg til 70 ng/ml ved 20 mg. En gang dagligt dosering med bisoprolol-fumarat resulterer i mindre end todelt intersubjekt variation i spids plasmakoncentrationer. Plasmakoncentrationer er proportionale med den administrerede dosis i området 2,5 til 20 mg. Plasma-eliminering af halveringstid er 9-12 timer og er lidt længere hos ældre patienter delvis på grund af nedsat nyrefunktion. Stabil tilstand opnås inden for 5 dage med en gang dagligt dosering. I både unge og ældre populationer er plasmaakkumulering lav; Akkumuleringsfaktoren varierer fra 1,1 til 1,3 og er, hvad der ville forventes fra halveringstiden og en gang dagligt dosering. Bisoprolol elimineres ligeligt med nyre- og ikke -renal veje med ca. 50% af dosis, der forekommer uændret i urinen og resten i form af inaktive metabolitter. Hos mennesker er de kendte metabolitter labil eller har ingen kendt farmakologisk aktivitet. Mindre end 2% af dosis udskilles i fæces. De farmakokinetiske egenskaber for de to enantiomerer er ens. Bisoprolol metaboliseres ikke af cytochrome P450 II D6 (debrisoquin hydroxylase).

Hos personer med kreatinin-clearance mindre end 40 ml/min øges plasmahalveringstiden cirka tredobbelt sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Hos patienter med levercirrhose er frekvensen af ​​eliminering af bisoprolol mere variabel og markant langsommere end hos raske individer med en plasmahalveringstid fra 8 til 22 timer.

Hos ældre betyder det, at plasmakoncentrationer ved stabil tilstand øges delvis tilskrives til lavere kreatininklarering. Imidlertid findes der ingen signifikante forskelle i graden af ​​bisoprololakkumulering mellem unge og ældre populationer.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is well absorbed (65%-75%) following oral administration. Absorption of hydrochlorothiazide is reduced in patients with Kongestiv hjertesvigt.

Maksimal plasmakoncentrationer observeres inden for 1-5 timer efter dosering og varierer fra 70-490 ng/ml efter orale doser på 12,5-100 mg. Plasmakoncentrationer er lineært relateret til den administrerede dosis. Koncentrationer af hydrochlorothiazid er 1,6-1,8 gange højere i helblod end i plasma. Binding til serumproteiner er rapporteret at være ca. 40% til 68%. Det er rapporteret, at det er rapporteret, at det er rapporteret, at det er rapporteret, at det er 6-15 timer. Hydrochlorothiazid elimineres primært ved nyreveje. Efter orale doser på 12,5-100 mg 55% -77% af den indgivne dosis vises i urin, og større end 95% af den absorberede dosis udskilles i urin som uændret lægemiddel. Plasmakoncentrationer af hydrochlorothiazid øges, og elimineringshalveringstiden forlænges hos patienter med nyresygdom.

Farmakodynamik

Bisoprolol fumarat

Resultater i kliniske hæmodynamiske undersøgelser med bisoprolol-fumarat svarer til dem, der er observeret med andre betablokkere. Den mest fremtrædende effekt er den negative kronotropiske effekt, der giver en reduktion i hvile og træningens hjerterytme. Der er et fald i hvile og træning af hjerteproduktionen med lidt observeret ændring i slagvolumen og kun en lille stigning i højre atrialt tryk eller lungehøjkapillær kiletryk i hvile eller under træning.

I normale frivillige resulterede bisoprolol-fumaratbehandling i en reduktion af trænings- og isoproterenol-induceret takykardi. Den maksimale effekt forekom inden for 1-4 timer efter dosering. Effekter vedvarede generelt i 24 timer ved doser på 5 mg eller mere.

I kontrollerede kliniske forsøg har bisoprolol -fumarat angivet som en enkelt daglig dosis vist sig at være et effektivt antihypertensivt middel, når det bruges alene eller samtidig med thiaziddiuretika (se Kliniske studier ).

Mekanismen for bisoprolol -fumarats antihypertensive effekt er ikke blevet fuldstændigt etableret. Faktorer, der kan være involveret, inkluderer:

1. Nedsat hjerteproduktion
2. Inhibering af reninfrigivelse af nyrerne
3. Reduktion af tonisk sympatisk udstrømning fra vasomotoriske centre i hjernen.

Beta1-selektivitet af bisoprolol-fumarat er blevet påvist i både dyre- og humane studier. Der er ikke observeret nogen effekter ved terapeutiske doser på beta2-adrenoreceptortæthed. Undersøgelser af lungefunktion er blevet udført hos raske frivillige astmatikere og patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Doser af bisoprolol -fumarat varierede fra 5 til 60 mg atenolol fra 50 til 200 mg metoprolol fra 100 til 200 mg og propranolol fra 40 til 80 mg. I nogle undersøgelser svage asymptomatiske stigninger i luftvejsresistens (AWR) og falder i tvungen ekspirationsvolumen (FEV₁) blev observeret med doser af bisoprolol-fumarat 20 mg og højere svarende til de små stigninger i AWR, der er bemærket med andre kardioselektive betablokerende midler. Ændringerne induceret af beta-blokade med alle midler blev vendt af bronchodilatorbehandling.

Elektrofysiologiundersøgelser hos mennesker har vist, at bisoprolol -fumarat signifikant reducerer hjerterytmen øger sinus nodens genvindingstid forlænger AV -knudepunktets ildfaste perioder og med hurtig atrial stimulering forlænger AV -nodal ledning.

Hydrochlorothiazid

Akutte virkninger af thiazider menes at være resultatet af en reduktion i blodvolumen og hjerteudgang sekundært til en natriuretisk effekt, selvom en direkte vasodilatorisk mekanisme også er blevet foreslået. Med kronisk administrations plasmavolumen afkastes det mod normal, men perifer vaskulær resistens.

Thiazider påvirker ikke normalt blodtryk. Indtræden af ​​handling forekommer inden for 2 timer efter dosering af topeffekt observeres ca. 4 timer, og aktiviteten vedvarer i op til 24 timer.

Kliniske studier

I kontrollerede kliniske forsøg har bisoprolol-fumarat/hydrochlorothiazid 6,25 mg vist sig at reducere systolisk og diastolisk blodtryk gennem en 24-timers periode, når den administreres en gang dagligt. Virkningerne på systolisk og diastolisk blodtryksreduktion af kombinationen af ​​bisoprolol -fumarat og hydrochlorothiazid var additiv. Yderligere behandlingseffekter var konsistente på tværs af aldersgrupper (<60 ≥ 60 years) racial groups (black nonblack) and gender (male female).

I to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg, der blev udført i de amerikanske reduktioner i systolisk og diastolisk blodtryk og hjerterytme 24 timer efter dosering hos patienter med mildt-moderat hypertension er vist nedenfor. I begge undersøgelser var betyder, at systolisk/diastolisk blodtryk og hjerterytme ved baseline var ca. 151/101 mm Hg og 77 bpm.

Siddende systolisk/diastolisk tryk (BP) og hjerterytme (HR)

Blodtryksresponser blev set inden for 1 uge efter behandlingen, men den maksimale effekt var synlig efter 2 til 3 ugers behandling. Generelt blev der observeret signifikant større blodtryksreduktion på ZIAC end på placebo. Yderligere blodtryksreduktioner var signifikant større for hver af bisoprololfumarat plus hydrochlorothiazidkombinationer end for nogen af ​​de komponenter, der blev anvendt alene uanset racealder eller køn. Der var ingen signifikante forskelle i respons mellem sorte og ikke -sorte patienter.

Bedste tid til at tage Namenda XR

Patientinformation til ZIAC

Advarer patienter, især dem med koronararteriesygdom mod at ophøre med brugen af ​​ZIAC uden en læges tilsyn. Patienter skal også rådes til at konsultere en læge, hvis der opstår problemer med vejrtrækning, eller hvis de udvikler andre tegn eller symptomer på Kongestiv hjertesvigt eller overdreven bradykardi.

Informere patienter eller plejere om, at der er risiko for Hypoglykæmi Når ZIAC gives til patienter, der faste, eller som kaster op. Monitor for symptomer på hypoglykæmi.

Patienter skal vide, hvordan de reagerer på denne medicin, før de driver biler og maskiner eller deltager i andre opgaver, der kræver årvågenhed.

Rådgiv patienter om, at der er rapporteret om fotosensitivitetsreaktioner med thiazider.

Ikke-melanom hudkræft

Instruer patienter, der tager hydrochlorothiazid for at beskytte huden mod solen og gennemgå regelmæssig screening af hudkræft.

Akut vinkel-lukning glaukom

Instruer patienter, der tager hydrochlorothiazid, for straks at konsultere deres sundhedsudbyder, hvis defekter i synsfeltet reducerede synsskarphed eller okulær smerte.