Beskrivelse for Urso

URSO 250 (Ursodiol 250 mg) fås som en filmovertrukket tablet til oral administration. Urso Forte (Ursodiol 500 mg) fås som en scoret filmovertrukket tablet til oral administration. Ursodiol (Ursodeoxycholic Acid UDCA) er en naturligt forekommende galdesyre, der findes i små mængder i normal human galden og i større mængder i Biles af visse bjørnearter. Det er et bittert smagende hvidt pulver bestående af krystallinske partikler frit opløselige i ethanol og iseddikesyre, der er lidt opløselig i chloroform, der sparsomt opløses opløselig i ether og praktisk talt uopløselig i vand. Det kemiske navn på ursodiol er 3α7ß-dihydroxy-5ß-cholan-24-OIC (C₂₄H₄₀O₄). Ursodiol har en molekylvægt på 392,56. Dens struktur er vist nedenfor.

Inaktive ingredienser: Mikrokrystallinsk cellulosepovidon natriumstivelse glycolat magnesiumstearatethylcellulose dibutyl sebacate carnauba voks hydroxypropylmethylcellulose PEG 3350 PEG 8000 cetyl alkohol natrium lauryl sulfat og hydrogenperoxid.

Anvendelser til Urso

Urso 250 og Urso Forte (Ursodiol) tabletter er indikeret til behandling af patienter med primær galdecholangitis (PBC).

Dosage for Urso

Generel doseringsinformation

Den anbefalede voksne dosering til URSO 250 og Urso Forte i behandlingen af ​​PBC er 1315 mg/kg/dag administreret i to til fire opdelte doser med mad. Doseringsregime skal justeres i henhold til hver patients behov efter lægeens skøn.

Leverfunktionstest

Leverfunktionstest (γ-GT alkalisk phosphatase AST ALT) og bilirubinniveauer skal overvåges hver måned i tre måneder efter start af terapi og derefter hver sjette måned [se [se Advarsler og forholdsregler ].

Scoring af Urso Forte -tabletten

Urso Forte scorede tablet kan brydes i halvdele for at give den anbefalede dosering.

For at bryde Urso Forte scorede tablet let placere tabletten på en flad overflade med det scorede afsnit ovenpå. Hold tabletten med tommelfingrene placeret tæt på den scorede del af tabletten (Groove). Påfør derefter blidt tryk og klik tabletsegmenterne fra hinanden (segmenter, der bryder forkert, bør ikke bruges). Segmenterne skal vaskes uudnyttet med vand, der holder segmenterne i munden, kan afsløre en bitter smag. På grund af de bitre smagsegmenter skal opbevares separat fra hele tabletter. [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• Urso 250 : 250 mg tablet
• Stram bjørn : 500 mg scorede tablet

Opbevaring og håndtering

Urso 250

Hver Urso 250 elliptisk biconvex filmovertrukket tablet hvid indgraveret med URS785 indeholder 250 mg ursodiol. Fås i flasker på 100 tabletter ( NDC 58914-785-10).

Stram bjørn

Hver Urso Forte elliptisk biconvex scorede filmovertrukket tablet hvid indgraveret med URS790 indeholder 500 mg ursodiol. Fås i flasker på 100 tabletter ( NDC 58914-79010). Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F). Dispens i en stram beholder.

Halvtabletter (scorede Urso Forte 500 mg tabletter brudt i halvdelen) opretholder acceptabel kvalitet i op til 28 dage, når de opbevares i den aktuelle emballage (flasker) ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F). På grund af den bitre smag skal de halverede segmenter opbevares separat fra hele tabletterne [se Dosering og administration ].

Distribueret af: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 www.allergan.com. Revideret: maj 2021

Bivirkninger for Urso

Kliniske studier oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Følgende tabel opsummerer de bivirkninger, der er observeret i to placebokontrollerede kliniske forsøg.

I en randomiseret tværundersøgelse hos tres PBC-patienter rapporterede syv patienter (11,6%) ni bivirkninger: mavesmerter og astheni (1 patient) kvalme (3 patienter) dyspepsi (2 patienter) og anoreksi og esophagitis (1 patient hver). En patient på det to gange om dagen (total dosis 1000 mg) trak sig tilbage på grund af kvalme. Alle disse ni bivirkninger undtagen esophagitis blev observeret med det to gange om dagen ved en samlet daglig dosis på 1000 mg eller mere. Imidlertid kan der forekomme en bivirkning i enhver dosis.

Oplevelse af postmarketing

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Gastrointestinale lidelser: Abdominal ubehag Abdominal smerte forstoppelse diarré dyspepsi kvalme opkast.
• Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Malse perifere ødemer pyrexia.
• Hepatobiliære lidelser: gulsot (eller forværring af allerede eksisterende gulsot).
• Immunsystemforstyrrelser: Lægemiddeloverfølsomhed til at omfatte ansigtsødem urticaria angioødem og laryngeal ødem.
• Unormale laboratorieundersøgelser: ALT øgede AST øget blodalkalisk phosphatase Forøget blod bilirubin Forøget γ-GT Forøget leverenzym Forøget leverfunktionstest unormale transaminaser steg.
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: myalgi
• Nervesystemforstyrrelser: svimmelhed hovedpine.
• Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: hoste.
• Hud og subkutan vævsforstyrrelse: Alopecia kløeudslæt.

Lægemiddelinteraktioner for Urso

Galdesyre -sekvesteringsmidler

Endog Syresekvenseringsmidler, såsom cholestyramin og colestipol, kan forstyrre virkningen af ​​Urso 250 og Urso Forte ved at reducere dens absorption.

Aluminiumsbaserede antacida

Aluminiumbaserede antacida har vist sig at adsorbere galdesyrer in vitro og kan forventes at forstyrre Urso 250 og Urso Forte på samme måde som galdesyresekvensmidlerne.

Dicyclomine 20 mg anvendt til smerter

Medicin, der påvirker lipidmetabolismen

Østrogener orale prævention og clofibrat (og måske andre lipidsænkende medikamenter) øger levercholesterolsekretionen og tilskynder til cholesterol-gallstenformation og kan derfor modvirke effektiviteten af ​​Urso 250 og Urso Forte.

Advarsler for Urso

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Urso

Patienter med variceal blødning af lever encephalopati ascites eller har behov for en presserende levertransplantation bør modtage passende specifik behandling.

Unormale leverfunktionstests

Leverfunktionstest (γ-GT alkalisk phosphatase AST ALT) og bilirubinniveauer skal overvåges hver måned i tre måneder efter start af terapi og derefter hver sjette måned. Denne overvågning tillader den tidlige påvisning af en mulig forringelse af leverfunktionen. Brugerskonkurrence bør overvejes, hvis ovennævnte parametre øges til et niveau, der betragtes som klinisk signifikant hos patienter med stabile historiske leverfunktionstestniveauer.

Der skal udvises forsigtighed for at opretholde galdestrømmen af ​​de patienter, der tager ursodiol.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I to 24-måneders orale carcinogenicitetsundersøgelser i mus var ursodiol ved doser op til 1000 mg/kg/dag (3000 mg/m²/dag) ikke tumorigen. Baseret på kropsoverfladeareal for en 50 kg person med gennemsnitlig højde (1,46 m² kropsoverfladeareal) repræsenterer denne dosis 5,4 gange den anbefalede maksimale kliniske dosis på 15 mg/kg/dag (555 mg/m²/dag).

I en to-årig oral carcinogenicitetsundersøgelse i Fischer 344 rotter ursodiol ved doser op til 300 mg/kg/dag (1800 mg/m²/dag 3,2 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) var ikke tumorigen.

I en livsspænding (126-138 uger) blev oral carcinogenicitetsundersøgelse Sprague-Dawley-rotter behandlet med doser på 33 til 300 mg/kg/dag 0,4 til 3,2 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal. Ursodiol producerede en markant (s<0.5 Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group.

I 103-ugers orale carcinogenicitetsundersøgelser af lithokolsyre En metabolit af URSODIOL-doser op til 250 mg/kg/dag hos mus og 500 mg/kg/dag i rotter producerede ikke tumorer. I en 78-ugers rotteundersøgelse producerede intrarektal instillation af lithokolisk syre (1 mg/kg/dag) i 13 måneder ikke kolorektale tumorer. En tumorfremmende virkning blev observeret, da den blev administreret efter en enkelt intrarectal dosis af en kendt kræftfremkaldende N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin. På den anden side i en 32-ugers rotteundersøgelse Ursodiol ved en daglig dosis på 240 mg/kg (1440 mg/m² 2,6 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) undertrykte den colonic carcinogene virkning af en anden kendt carcinogen azoxymethan.

Ursodiol var ikke genotoksisk i AMES-testen af ​​muselymfomcellen (L5178Y TK /-) fremadmutationstest Den humane lymfocytsøster Chromatid Exchange Test Musens spermatogoni-kromosomafvigelse Test Den kinesiske hamster mikronukleus-test og den kinesiske hamster knoglemarvcelle-kromosom-aberrationstest.

Ursodiol ved orale doser på op til 2700 mg/kg/dag (16200 mg/m²/dag 29 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) viste sig ikke at have nogen indflydelse på fertilitet og reproduktiv ydeevne af mandlige og kvindelige rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tilgængelige offentliggjorte data om brugen af ​​Ursodiol i gravide kvinder, der stammer fra randomiserede kontrollerede forsøg Observationsundersøgelser og case-serier indsamlet gennem flere årtier, har ikke identificeret en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller andre negative moder- eller føtalesultater. De fleste af de rapporterede eksponeringer for Ursodiol forekom i andet og tredje trimester af graviditeten. I dyreproduktionsundersøgelser havde Ursodiol ingen bivirkninger på embryo-føtaludvikling, når de blev administreret i doser større end humane terapeutiske doser (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i de klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Ingen bivirkninger på embryo-føtaludvikling blev observeret med oral administration af ursodiol til gravide rotter og kaniner under organogenese i doser op til 22 og 7 gange den maksimale anbefalede humane dosis (baseret på kropsoverfladeareal).

lang peber

Amning

Risikooversigt

Ursodiol er naturligt til stede i human mælk. Der er ingen rapporter om bivirkninger af ursodiol på det ammede barn, men rapporterne er ekstremt begrænsede. Der er ingen data om virkningerne af ursodiol på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moders kliniske behov for Urso 250 og Urso Forte og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Urso 250 og Urso Forte eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​URSO 250 og Urso Forte hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Overdoseringsoplysninger til Urso

Der har ikke været nogen rapporter om utilsigtet eller forsætlig overdosering med ursodiol. Enkelt orale doser af Ursodiol ved 10 g/kg hos mus og hunde og 5 g/kg hos rotter var ikke dødbringende. En enkelt oral dosis ursodiol ved 1,5 g/kg var dødelig i hamstere. Symptomer på akut toksicitet var spyt og opkast hos hunde og ataksi dyspnø ptose agonale kramper og koma i hamstere.

Kontraindikationer for bjørn

Patienter med komplet galdeobstruktion og kendt overfølsomhed eller intolerance over for ursodiol eller nogen af ​​komponenterne i formuleringen.

Klinisk farmakologi for Urso

Handlingsmekanisme

Ursodiol En naturligt forekommende hydrofil galdesyre afledt af kolesterol er til stede som en mindre brøkdel af den samlede humane galdesyrepool. Oral administration af ursodiol øger denne brøkdel på en dosisrelateret måde for at blive de vigtigste galdesyre, der erstatter/fortrænger giftige koncentrationer af endogene hydrofobe galdesyrer, der har tendens til at akkumulere i kolestatisk leversygdom. Ud over udskiftning og forskydning af giftige galdesyrer inkluderer andre virkningsmekanismer cytoprotektion af den sårede galdekanalepitelceller (cholangiocytter) mod toksiske virkninger af hæmning af apotose af hepatocytter immunmodulerende virkninger og stimulering af galdesekretion af hepatocytes og kolangiocytter.

Farmakodynamik

Lithokolsyre, når den administreres kronisk til dyr, forårsager kolestatisk leverskade, der kan føre til død fra leversvigt i visse arter, der ikke er i stand til at danne sulfatkonjugater. Ursodiol er 7-dehydroxyleret langsommere end Chenodiol. For ækvimolære doser af Ursodiol og Chenodiol er stabile tilstandsniveauer af lithokolisk syre i galdesyresyrer lavere under Ursodiol -administration end med chenodiol -administration. Mennesker og sjimpanser kan sulfates litokolskyre. Selvom leverskade ikke har været forbundet med ursodiol -terapi, kan en reduceret kapacitet til sulfat eksistere hos nogle individer.

Farmakokinetik

Ursodiol (UDCA) er normalt til stede som en mindre brøkdel af de samlede galdesyrer hos mennesker (ca. 5%). Efter oral administration absorberes størstedelen af ​​ursodiol af passiv diffusion, og dens absorption er ufuldstændig. Når den først er absorberet, gennemgår Ursodiol leverekstraktion i det omfang ca. 50% i fravær af leversygdom. Efterhånden som sværhedsgraden af ​​leversygdom øger ekstraktionens omfang. I leveren er ursodiol konjugeret med glycin eller taurin, der derefter udskilles i galden. Disse konjugater af ursodiol absorberes i tyndtarmen ved passive og aktive mekanismer. Konjugaterne kan også dekonjugeres i ileum ved tarmenzymer, der fører til dannelse af fri ursodiol, der kan reabsorberes og rekonjugeres i leveren. Ikke-absorberet ursodiol passerer ind i tyktarmen, hvor det for det meste er 7-dehydroxyleret til lithokolsyre. Nogle ursodiol er epimeriseret til Chenodiol (CDCA) via et 7-oxo-mellemprodukt. Chenodiol gennemgår også 7-dehydroxylering til dannelse af lithokolisk syre. Disse metabolitter er dårligt opløselige og udskilles i fæces. En lille del af lithokolisk syre reabsorberes konjugeret i leveren med glycin eller taurin og sulfateres i 3 -positionen. De resulterende sulfaterede lithokoliske syre -konjugater udskilles i galden og mistes derefter i fæces.

Hos raske forsøgspersoner er mindst 70% af Ursodiol (ukonjugeret) bundet til plasmaprotein. Ingen oplysninger er tilgængelige om binding af konjugeret Ursodiol til plasmaprotein hos raske forsøgspersoner eller PBC -patienter. Dens distributionsvolumen er ikke bestemt, men forventes at være lille, da lægemidlet for det meste er fordelt i galden og tyndtarmen. Ursodiol udskilles primært i fæces. Ved udskillelse af urinstigninger i behandlingen stiger men forbliver mindre end 1% undtagen ved svær kolestatisk leversygdom.

Under kronisk administration af Ursodiol bliver det en vigtig galde og plasmasyre. Ved en kronisk dosis på 13 til 15 mg/kg/dag udgør ursodiol 30-50% af galden og plasmilaldesyrerne.

Kliniske studier

Effektivitet af Ursodeoxycholsyre administreret ved 13 til 15 mg/kg/dag i 3 eller 4 opdelte doser til PBC -patienter

En amerikansk multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse blev udført for at evaluere effektiviteten af ​​Ursodeoxycholsyre i en dosis på 13 til 15 mg/kg/dag administreret i 3 eller 4 opdelte doser i 180 patienter med PBC (78% modtaget fire gange om dagen dosis). Efter afslutningen af ​​den dobbeltblinde del kom alle patienter ind i en åben mærket aktiv behandlingsudvidelsesfase.

Behandlingssvigt Hovedeffektivitetens endepunkt, der blev målt under denne undersøgelse, blev defineret som dødsbehov for levertransplantationshistologisk progression med to stadier eller til cirrhoseudvikling af varices ascites eller encephalopati markeret forværring af træthed eller pruritus manglende evne til at tolerere lægemidlets fordobling af serum bilirubin og frivillig sammenhæng med trækning. Efter to års dobbeltblind behandling var forekomsten af ​​behandlingssvigt signifikant (P<0.01) reduced in the Urso 250 mg group (20 of 86 (23%) as compared to the placebo group (40 of 86 (47%). Time to treatment failure which excluded doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal was also significantly (p<0.001) delayed in the URSO 250 treated group (n=86 803.8±24.9 d vs. 641.1±24.4 d for the placebo group (n=86) on average) regardless of either histologic stage or baseline bilirubin levels (>1,8 eller <1.8 mg/dL).

Brug af en definition af behandlingssvigt, der udelukkede fordobling af serum bilirubin og frivillig tilbagetrækningstid til behandlingssvigt, blev signifikant forsinket i URSO 250 -gruppen. I sammenligning med placebo -behandling med URSO resulterede 250 i en signifikant forbedring af følgende serum -leverbiokemistrier sammenlignet med baseline: total bilirubin SGOT -alkalisk phosphatase og IGM.

Effektivitet af ursodiol administreret ved 14 mg/kg/dag som en dosis en gang daglig til PBC -patienter

En anden undersøgelse udført i Canada randomiserede 222 PBC-patienter til URSODIOL 14 mg/kg/dag eller placebo administreret som en en gang daglig dosis på en dobbeltblind måde i løbet af en toårsperiode. Ved to år en statistisk signifikant (P<0.001) difference between the two treatments (n=106 for the Urso 250 group and n=106 for the placebo group) in favor of ursodiol was demonstrated in the following: reduction in the proportion of patients exhibiting a more than 50% increase in serum bilirubin; median percent decrease in bilirubin (-17.12% for the Urso 250 group vs. +20.00% for the placebo group) transaminases (-40.54% for the Urso 250 group vs. +5.71% for the placebo group) and alkaline phosphatase (-47.61% for the Urso 250 group vs. -5.69% for the placebo group); incidence of treatment failure; and time to treatment failure. The definition of treatment failure included: discontinuing the study for any reason; a total serum bilirubin level greater than or equal to 1.5 mg/dl or increasing to a level equal to or greater than two times the baseline level; and the development of ascites or encephalopathy. Evaluation of patients at 4 years or longer was inadequate due to the high drop-out rate (n=10 withdrew from the Urso 250 group vs. n=15 from the placebo group) and small number of patients. Therefore death need for liver transplantation histological progression by two stages or to cirrhosis development of varices ascites or encephalopathy marked worsening of fatigue or pruritus inability to tolerate the drug doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal were not assessed.

Effektivitet af URSO 250 administreret i to gange om dagen mod fire gange om dagen opdelt doseringsplaner til PBC -patienter

En randomiseret to-periode crossover-undersøgelse hos halvtreds PBC-patienter sammenlignede effektiviteten af ​​URSO 250 (URSODIOL) på to gange om dagen mod fire gange om dagen opdelt doseringsplaner i 50 patienter i 6 måneder i hver crossover-periode. Gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline i leverprøvesultater og mayo -risikoscore (n = 46) og serumberigelse med UDCA (n = 34) var ikke statistisk signifikante med nogen dosering til enhver tid. Denne undersøgelse demonstrerede, at UDCA (13 til 15 mg/kg/dag) givet to gange om dagen er lige så effektiv for UDCA givet fire gange om dagen. Derudover blev Urso 250 givet som en enkelt kontra tre gange om dagen doseringsplaner hos 10 patienter. På grund af det lille antal patienter i denne arm af undersøgelsen var det ikke muligt at foretage statistiske sammenligninger mellem disse regimer.

Patientoplysninger til Urso

Passende behandlinger

Patienter med følgende tilstande skal instrueres i at modtage passende styringsforanstaltninger: Variceal blødning lever encephalopati ascites med behov for en presserende levertransplantation eller leverfunktionsforringelse [se Advarsler og forholdsregler ].

Der skal udvises forsigtighed for at opretholde galdestrømmen af ​​de patienter, der tager ursodiol.

Lægemiddelinteraktioner

Patienter skal informeres om, at absorption af URSO 250 og Urso Forte kan reduceres, hvis de tager galdesyresekvensmidler som cholestyramin og colestipol-aluminiumsbaserede antacida eller medikamenter, der vides at ændre metabolismen af ​​cholesterol [se Lægemiddelinteraktioner ].