Beskrivelse for Gleevec

Imatinib er en lille molekyle kinaseinhibitor. Gleevec-filmovertrukne tabletter indeholder imatinib mesylat svarende til 100 mg eller 400 mg imatinib fri base. Imatinib mesylat betegnes kemisk som 4-[(4-methyl1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3-[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -phenyl] benzamidmethansulfonat og dens strukturelle formel er:

Imatinib mesylat er en hvid til off-white til brunlig eller gullig tinget krystallinsk pulver. Dens molekylære formel er C₂₉H₃₁N₇O • Ch₄SÅ₃ og dens molekylvægt er 589,7. Imatinib -mesylat er opløseligt hos vandige buffere mindre end eller lig med pH 5,5, men er meget lidt opløselig til uopløselig i neutrale/alkaliske vandige buffere. I ikke-vandige opløsningsmidler er lægemiddelstoffet frit opløseligt til meget lidt opløseligt i dimethylsulfoxidmethanol og ethanol, men er uopløseligt i N-octanolacetone og acetonitril.

Inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid (NF); Crospovidone (NF); hydroxypropylmethylcellulose (USP); Magnesiumstearat (NF); og mikrokrystallinsk cellulose (NF). Tabletbelægning: ferroxidrød (NF); ferroxid gul (NF); hydroxypropylmethylcellulose (USP); Polyethylenglycol (NF) og talkum (USP).

Anvendelser til Gleevec

Nyligt diagnosticeret Philadelphia Positive Chronic Myeloid Leukemia (PH CML)

Nyligt diagnosticerede voksne og pædiatriske patienter med Philadelphia -kromosom -positiv kronisk myeloide leukæmi (PH CML) i kronisk fase.

PH CML i eksplosionskrise (BC) Accelereret fase (AP) eller kronisk fase (CP) efter interferon-alpha (IFN) terapi

Patienter med Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myeloide leukæmi i eksplosionskrise accelererede fase eller i kronisk fase efter svigt i interferon-alfa-terapi.

Voksne patienter med pH akut lymfoblastisk leukæmi (alle)

Voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast Philadelphia -kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (PH ALL).

Pædiatriske patienter med pH akut lymfoblastisk leukæmi (alle)

Pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia -kromosom -positiv akut lymfoblastisk leukæmi (PH ALL) i kombination med kemoterapi.

Myelodysplastic/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

Voksne patienter med myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme forbundet med blodplade-afledt vækstfaktorreceptor (PDGFR) gen-arrangement.

Aggressiv systemisk mastocytose (ASM)

Voksne patienter med aggressiv systemisk mastocytose uden D816V C-Kit-mutation eller med C-KIT-mutationsstatus ukendt.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL)

Voksne patienter med hypereosinofil syndrom og/eller kronisk eosinofil leukæmi, der har FIP1L1-PDGFRa; Fusionskinase (mutationsanalyse eller fluorescens in situ-hybridisering [FISH] Demonstration af Chic2-allel-deletion) og for patienter med HES og/eller CEL, der er FIP1L1-PDGFRa; Fusionskinase negativ eller ukendt.

Dermatofibrosarcoma ProTuberans (DFSP)

Voksne patienter med uanvendelig tilbagevendende og/eller metastatisk dermatofibrosarcoma ProTuberans.

Kit Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)

Patienter med KIT (CD117) Positive Umonterbare og/eller metastatiske maligne gastrointestinale stromale tumorer.

Adjuvansbehandling af GIST

Adjuvansbehandling af voksne patienter efter komplet brutto resektion af kit (CD117) positiv GIST.

Dosering til Gleevec

Lægemiddeladministration

Den foreskrevne dosis skal administreres oralt med et måltid og et stort glas vand. Doser på 400 mg eller 600 mg skal administreres en gang dagligt, mens en dosis på 800 mg skal administreres som 400 mg to gange om dagen.

For patienter, der ikke er i stand til at sluge de filmbelagte tabletter, kan tabletterne spredes i et glas vand eller æblejuice. Det krævede antal tabletter skal placeres i det passende volumen af ​​drikkevarer (ca. 50 ml for en 100 mg tablet og 200 ml for en 400 mg tablet) og omrøres med en ske. Suspensionen skal administreres umiddelbart efter fuldstændig opløsning af tabletten (S).

Til daglig dosering på 800 mg og derover skal dosering udføres ved hjælp af 400 mg tabletten for at reducere eksponering for jern.

Behandling kan fortsættes, så længe der ikke er tegn på progressiv sygdom eller uacceptabel toksicitet.

Voksne patienter med PH CML CP AP eller BC

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag for voksne patienter i kronisk fase CML og 600 mg/dag for voksne patienter i accelereret fase eller eksplosionskrise.

In CML a dose increase from 400 mg to 600 mg in adult patients with chronic phase disease or from 600 mg to 800 mg (given as 400 mg twice daily) in adult patients in accelerated phase or blast crisis may be considered in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukemia related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time) failure to achieve a satisfactory Hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandlingssvigt i at opnå en cytogenetisk respons efter 6 til 12 måneders behandling eller tab af en tidligere opnået hæmatologisk eller cytogenetisk respons.

Pædiatriske patienter med PH CML CP

Den anbefalede dosis af Gleevec for børn med nyligt diagnosticeret PH CML er 340 mg/m²/dag (for ikke at overstige 600 mg). Gleevec -behandling kan gives som en dosis en gang daglig, eller den daglige dosis kan opdeles i to dele, der doseres om morgenen og en del om aftenen. Der er ingen erfaring med Gleevec -behandling hos børn under 1 år.

Voksne patienter med pH alle

Den anbefalede dosis af Gleevec er 600 mg/dag for voksne patienter med tilbagefaldt/ildfast pH -alle.

Pædiatriske patienter med pH -alle

Den anbefalede dosis af Gleevec, der skal gives i kombination med kemoterapi til børn med nyligt diagnosticeret pH, er alt 340 mg/m²/dag (ikke at overstige 600 mg). Gleevec -behandling kan gives som en dosis en gang daglig.

Voksne patienter med MDS/MPD

Bestem PDGFRB -genarrangementers status inden behandling.

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag for voksne patienter med MDS/MPD.

Voksne patienter med ASM

Bestem D816V C-KIT-mutationsstatus inden behandlingen påbegyndes.

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag for voksne patienter med ASM uden D816V C-KIT-mutationen. Hvis C-KIT-mutationsstatus ikke er kendt eller ikke tilgængelig behandling med Gleevec 400 mg/dag, kan det overvejes for patienter med ASM, der ikke reagerer tilfredsstillende på andre terapier. For patienter med ASM forbundet med eosinophilia a klonal hæmatologisk sygdom relateret til fusionskinase FIP1L1-PDGFRa; En startdosis på 100 mg/dag anbefales. Dosisforøgelse fra 100 mg til 400 mg for disse patienter kan overvejes i fravær af bivirkninger, hvis vurderinger viser en utilstrækkelig respons på terapi.

Voksne patienter med hes/cel

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag for voksne patienter med HES/CEL. For HES/CEL-patienter med demonstreret FIP1L1-PDGFRa; Fusionskinase En startdosis på 100 mg/dag anbefales. Dosisforøgelse fra 100 mg til 400 mg for disse patienter kan overvejes i fravær af bivirkninger, hvis vurderinger viser en utilstrækkelig respons på terapi.

Voksne patienter med DFSP

Den anbefalede dosis af Gleevec er 800 mg/dag for voksne patienter med DFSP.

Voksne patienter med metastatisk og/eller uanvendelig kerne

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag for voksne patienter med uanvendelig og/eller metastatisk ondartet GIST. En dosisforøgelse op til 800 mg dagligt (givet som 400 mg to gange dagligt) kan betragtes som klinisk indikeret hos patienter, der viser klare tegn eller symptomer på sygdomsprogression i en lavere dosis og i fravær af alvorlige bivirkninger.

Voksne patienter med adjuvans kernen

Den anbefalede dosis af Gleevec er 400 mg/dag til adjuvansbehandling af voksne patienter efter fuldstændig bruttobearskel af GIST. I kliniske forsøg blev et års Gleevec og tre års Gleevec undersøgt. I patientpopulationen er defineret i undersøgelse 2 tre år med Gleevec anbefales [se Kliniske studier ]. Den optimale behandlingsvarighed med Gleevec er ikke kendt.

Retningslinjer for dosismodifikation

Samtidig stærke CYP3A4 -inducere

Anvendelsen af ​​samtidig stærke CYP3A4 -inducere bør undgås (f.eks. Dexamethason phenytoin carbamazepin rifampin rifabutin rifampacin phenobarbital). Hvis patienter skal administreres, skal en stærk CYP3A4 -inducer baseret på farmakokinetiske undersøgelser doseringen af ​​Gleevec øges med mindst 50%, og klinisk respons bør overvåges omhyggeligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Leverskrivning i leveren

Patienter med mild og moderat leverfunktion kræver ikke en dosisjustering og bør behandles i henhold til den anbefalede dosis. Et fald på 25% i den anbefalede dosis skal bruges til patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance [CRCL] = 20-39 ml/min) bør modtage et fald på 50% i den anbefalede startdosis, og fremtidige doser kan øges som tolereret. Doser større end 600 mg anbefales ikke hos patienter med mild nyrefunktion (CRCL = 40-59 ml/min). For patienter med moderat nedsat nyrefunktion anbefales ikke 400 mg.

Imatinib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion. En dosis på 100 mg/dag blev tolereret hos to patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Dosisjustering for hepatotoksicitet og ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis forhøjninger i bilirubin større end 3 gange den institutionelle øvre grænse for normal (IULN) eller i levertransaminaser større end 5 gange, forekommer IULN gleevec burde tilbageholdes, indtil bilirubinniveauerne er vendt tilbage til mindre end 1,5 gange iuln og transaminase -niveauer til mindre end 2,5 gange iuln. Ved voksne behandling med Gleevec kan derefter fortsættes ved en reduceret daglig dosis (dvs. 400 mg til 300 mg 600 mg til 400 mg eller 800 mg til 600 mg). Hos børn kan daglige doser reduceres under de samme omstændigheder fra 340 mg/m²/dag til 260 mg/m²/dag.

Hvis en alvorlig ikke-hæmatologisk bivirkning udvikler sig (såsom alvorlig hepatotoksicitet eller alvorlig væskeopbevaring) skal Gleevec tilbageholdes, indtil begivenheden har løst. Derefter kan behandling genoptages som relevant afhængigt af den oprindelige sværhedsgrad af begivenheden.

Dosisjustering for hæmatologiske bivirkninger

Doseringsreduktion eller behandlingsafbrydelser for svær neutropeni og thrombocytopeni anbefales som angivet i tabel 1.

Tabel 1: Dosisjusteringer for neutropeni og thrombocytopeni

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• 100 mg filmovertrukne tabletter

Meget mørk gul til brunlig orange filmovertrukne tabletter rundt biconvex med skrå kanter,

• 400 mg filmovertrukne tabletter

Meget mørk gul til brunlig orange filmovertrukne tabletter ovaloid biconvex med skrå kanter, der er afbydet med Gleevec på den ene side og score på den anden side.

Gleevec-filmovertrukne tabletter leveres som 100 mg og 400 mg tabletter til oral administration. Hver 100 mg tablet indeholder 119,5 mg imatinib mesylat svarende til 100 mg imatinib fri base. Hver 400 mg tablet indeholder 478 mg imatinib mesylat svarende til 400 mg imatinib fri base.

• 100 mg tabletter

Meget mørk gul til brunlig orange filmovertrukne tabletter rundt biconvex med skrå kanter,.

Flasker med 90 tabletter⠦⠀ ¦â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦ â €………… NDC 0078-0401-34

• 400 mg tabletter

Meget mørk gul til brunlig orange filmovertrukne tabletter ovaloid biconvex med skrå kanter, der er afbydet med Gleevec på den ene side og score på den anden side.

Enhedsdosis (blisterpakke på 30) â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦s â NDC 0078-0649-30
Enhedsdosis (kartonboks inklusive 3 blisterpakker med 10) â € ¦â € ¦â € ¦â € ¦ NDC 0078-0649-13

Hvilken slags pille er meloxicam

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from moisture.

Dispens i en stram beholder USP.

Knus ikke Gleevec -tabletter. Undgå direkte kontakt med knuste tabletter med huden eller slimhinderne. Hvis sådan kontakt forekommer, vasker grundigt som beskrevet i referencerne. Undgå eksponering for knuste tabletter.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: mar 2024

Bivirkninger for Gleevec

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Fluidopbevaring og ødemer [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hæmatologisk toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Kongestiv hjertesvigt og dysfunktion i venstre ventrikel [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatotoksicitet [ Advarsler og forholdsregler ]
• Blødning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrointestinale lidelser [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypereosinofil hjerte -toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dermatologiske toksiciteter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypothyreoidisme [se Advarsler og forholdsregler ]
• Væksthæmning hos børn og unge [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tumorlysis syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Svækkelser relateret til kørsel og brug af maskiner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nyretoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kronisk myeloid leukæmi

Størstedelen af ​​Gleevec-behandlede patienter oplevede bivirkninger på et tidspunkt. Gleevec blev afbrudt på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger hos 2,4% af patienterne, der fik Gleevec i det randomiserede forsøg med nyligt diagnosticerede patienter med PH CML i kronisk fase, der sammenligner GLEEVEC versus IFN ARA-C og hos 12,5% af patienter, der fik Gleevec i den randomiserede forsøg med nydiagnosticerede patienter med PH CML i kronisk fase, der sammenligner GLEEVEC og NilotiniB. Gleevec blev afbrudt på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger hos 4% af patienterne i kronisk fase efter svigt i interferon-alfa-terapi hos 4% af patienterne i accelereret fase og hos 5% af patienterne i eksplosionskrise.

De hyppigst rapporterede medikamentrelaterede bivirkninger var ødemkvalme og opkast muskelkramper muskuloskeletalsmerter diarré og udslæt (tabel 2 og tabel 3 for nyligt diagnosticeret CML-tabel 4 for andre CML-patienter). Ødem var hyppigst periorbital eller i underekstremiteten og blev styret med diuretika andre understøttende foranstaltninger eller ved at reducere dosis af Gleevec [se Dosering og administration ]. The frequency of severe superficial edema was 1.5%-6%.

En række bivirkninger repræsenterer lokal eller generel væskeopbevaring inklusive pleural effusion ascites lungeødem og hurtig vægtøgning med eller uden overfladisk ødem. Disse reaktioner ser ud til at være dosisrelaterede var mere almindelige i eksplosionskrisen og accelererede faseundersøgelser (hvor dosis var 600 mg/dag) og er mere almindelige hos ældre. Disse reaktioner blev normalt styret ved at afbryde Gleevec -behandling og anvendelse af diuretika eller andre passende understøttende plejeforanstaltninger. Disse reaktioner kan være alvorlige eller livstruende.

Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel, der blev rapporteret hos mindst 10% af de Gleevec-behandlede patienter, er vist i tabel 2 3 og 4.

Tabel 2: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel rapporteret i nyligt diagnosticeret CML-klinisk forsøg hos Gleevec versus IFN ARA-C-undersøgelse (større end eller lig med 10% af Gleevec-behandlede patienter)¹

Tabel 3: hyppigst rapporteret ikke-hæmatologiske bivirkninger (uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel) hos patienter med nyligt diagnosticeret PH CML-CP i Gleevec versus Nilotinib-undersøgelsen (større end eller lig med 10% i Gleevec 400 mg en gang dagligt eller Nilotinib 300 mg to gange daglige grupper) 60-måneds analyse analyse^a

Tabel 4: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel rapporteret i andre CML -kliniske forsøg (større end eller lig med 10% af alle patienter i ethvert forsøg)¹

Hæmatologiske og biokemiske laboratorie abnormiteter

Cytopenier og især neutropeni og thrombocytopeni var et konsekvent fund i alle undersøgelser med en højere frekvens i doser større end eller lig med 750 mg (fase 1 -undersøgelse). Forekomsten af ​​cytopenier hos CML -patienter var også afhængig af sygdomsstadiet.

Hos patienter med nyligt diagnosticerede CML var cytopenier mindre hyppige end hos de andre CML -patienter (se tabel 5 6 og 7). Hyppigheden af ​​grad 3 eller 4 neutropeni og thrombocytopeni var mellem 2- og 3 gange højere i eksplosionskrise og accelereret fase sammenlignet med kronisk fase (se tabel 4 og 5). Den medianvarighed af de neutropeniske og thrombocytopeniske episoder varierede fra henholdsvis 2 til 3 uger og fra 2 til 4 uger.

Disse reaktioner kan normalt styres med enten en reduktion af dosis eller en afbrydelse af behandlingen med Gleevec, men kan kræve permanent seponering af behandlingen.

Tabel 5: Laboratorie abnormiteter i nyligt diagnosticeret CML-klinisk forsøg (Gleevec versus IFN ARA-C)

Tabel 6: Procentforekomst af klinisk relevant grad 3/4* Laboratorie abnormaliteter i det nyligt diagnosticerede CML -kliniske forsøg (Gleevec versus Nilotinib)

Tabel 7: Laboratorie abnormiteter i andre CML -kliniske forsøg

Hepatotoksicitet

Alvorlig forhøjelse af transaminaser eller bilirubin forekom hos cirka 5% af CML -patienterne (se tabel 6 og 7) og blev normalt styret med dosisreduktion eller afbrydelse (medianvarigheden af ​​disse episoder var ca. 1 uge). Behandlingen blev afbrudt permanent på grund af liverlaboratorie abnormiteter hos mindre end 1,0% af CML -patienterne. En patient, der regelmæssigt tog acetaminophen for feber, døde af akut leversvigt. I fase 2 GIST -forsøgsgrad 3 eller 4 SGPT (ALT) blev forhøjelser observeret hos 6,8% af patienterne, og grad 3 eller 4 SGOT (AST) -forhøjelser blev observeret hos 4,8% af patienterne. Bilirubin -højde blev observeret hos 2,7% af patienterne.

Bivirkninger i pædiatrisk population

Enkeltagentbehandling

Den samlede sikkerhedsprofil for pædiatriske patienter, der blev behandlet med Gleevec hos 93 undersøgte børn, svarede til den, der blev fundet i undersøgelser med voksne patienter, bortset fra at muskuloskeletalsmerter var mindre hyppig (20,5%), og perifert ødem ikke blev rapporteret. Kvalme og opkast var de mest almindeligt rapporterede individuelle bivirkninger med en forekomst, der ligner den, der blev set hos voksne patienter. De fleste patienter oplevede bivirkninger på et tidspunkt under undersøgelsen. Forekomsten af ​​grad 3/4 begivenheder på tværs af alle typer bivirkninger var 75%; Begivenhederne med den højeste klasse 3/4 forekomst hos CML -pædiatriske patienter var hovedsageligt relateret til myelosuppression.

I kombination med multi-agent kemoterapi

Pædiatriske og unge voksne patienter med meget høj risiko alle defineret som dem med en forventet 5-årig begivenhedsfri overlevelse (EFS) mindre end 45% blev tilmeldt efter induktionsterapi på et multicenter, der ikke var randomiseret kooperativ gruppe pilotprotokol. Undersøgelsespopulationen omfattede patienter med en medianalder på 10 år (1 til 21 år) 61% af dem var mandlige 75% var hvide 7% var sorte og 6% var asiatiske/stillehavsøer. Patienter med pH alle (n = 92) blev tildelt til at modtage gleevec og behandlet i 5 på hinanden følgende kohorter. Gleevec -eksponering blev systematisk forøget i successive kohorter ved tidligere introduktion og mere langvarig varighed.

Sikkerheden af ​​Gleevec, der blev givet i kombination med intensiv kemoterapi, blev evalueret ved at sammenligne forekomsten af ​​grad 3 og 4 bivirkninger neutropeni (mindre end 750/MCL) og thrombocytopeni (mindre end 75000/MCL) i de 92 patienter med pH-værdi sammenlignet med 65 patienter med pH-alle tilmeldte forsøget, som ikke modtog GLEEVEC. Sikkerheden blev også evalueret sammenligning af forekomsten af ​​bivirkninger i cykler af terapi administreret med eller uden Gleevec. Protokollen inkluderede op til 18 cyklusser af terapi. Patienter blev udsat for et kumulativt i alt 1425 cyklusser af terapi 778 med Gleevec og 647 uden Gleevec. De bivirkninger, der blev rapporteret med en 5% eller større forekomst hos patienter med pH, alle sammenlignet med pH-alle eller med en 1% eller større forekomst i cykler af terapi, der inkluderede Gleevec, er vist i tabel 8.

Tabel 8: Bivirkninger rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med undersøgelsesmedicin (større end 5%) eller i cyklusser med undersøgelsesmedicin (større end 1%)

Bivirkninger i andre underpopulationer

Hos ældre patienter (større end eller lig med 65 år gamle) med undtagelse af ødemer, hvor det var hyppigere, var der ingen bevis for en stigning i forekomsten eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger. Hos kvinder var der en stigning i hyppigheden af ​​neutropeni såvel som grad ½ overfladisk ødem hovedpine kvalme, der opkastede udslæt og træthed. Der blev ikke set nogen forskelle, der var relateret til race, men undergrupperne var for små til korrekt evaluering.

Akut lymfoblastisk leukæmi

De bivirkninger var ens for pH alle som for PH CML. De hyppigst rapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger rapporteret i pH-undersøgelser var milde kvalme og opkast diarré myalgi muskelkramper og udslæt. Overfladisk ødem var et almindeligt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som periorbital eller underekstremisødemer. Disse ødemer blev rapporteret som grad 3/4 begivenheder hos 6,3% af patienterne og kan styres med diuretika andre understøttende foranstaltninger eller hos nogle patienter ved at reducere dosis af Gleevec.

Myelodysplastic/myeloproliferative sygdomme

Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel, der blev rapporteret hos mindst 10% af de patienter, der blev behandlet med Gleevec for MDS/MPD i fase 2 -undersøgelsen, er vist i tabel 9.

Tabel 9: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel rapporteret (mere end en patient) hos MPD -patienter i fase 2 -undersøgelsen (større end eller lig med 10% alle patienter) alle kvaliteter

Aggressiv systemisk mastocytose

Alle aggressive systemisk mastocytose (ASM) patienter oplevede mindst en bivirkning på et tidspunkt. De hyppigst rapporterede bivirkninger var diarré kvalme ascites muskelkramper dyspnø træthed perifert ødem anæmi ruritus udslæt og nedre luftvejsinfektion. Ingen af ​​de 5 patienter i fase 2-undersøgelsen med ASM afbrød Gleevec på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger eller unormale laboratorieværdier.

Hypereosinofil syndrom og kronisk eosinofil leukæmi

Sikkerhedsprofilen i HES/CEL -patientpopulationen ser ikke ud til at være forskellig fra sikkerhedsprofilen for Gleevec observeret i andre hæmatologiske malignitetspopulationer, såsom PH CML. Alle patienter oplevede mindst en bivirkning af den mest almindelige er GI -kutan og muskuloskeletale lidelser. Hæmatologiske abnormiteter var også hyppige med tilfælde af CTC -grad 3 leukopeni -neutropeni -lymfopeni og anæmi.

Dermatofibrosarcoma ProTuberans

Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel, der blev rapporteret i mindst 10% af de 12 patienter behandlet med Gleevec for DFSP i fase 2 -undersøgelsen, er vist i tabel 10.

Tabel 10: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel rapporteret hos DFSP -patienter i fase 2 -undersøgelsen (større end eller lig med 10% alle patienter) alle kvaliteter

Klinisk relevante eller alvorlige laboratorie abnormiteter hos de 12 patienter, der blev behandlet med Gleevec for DFSP i fase 2 -undersøgelsen, er vist i tabel 11.

Tabel 11: Laboratorie abnormiteter rapporteret hos DFSP -patienter i fase 2 -undersøgelsen

hvor meget garcinia cambogia om dagen

Gastrointestinale stromale tumorer

Uansættelig og/eller ondartet metastatisk kernen

I fase 3-forsøgene oplevede størstedelen af ​​Gleevec-behandlede patienter bivirkninger på et tidspunkt. De hyppigst rapporterede bivirkninger var ødemer træthed kvalme abdominal smerte diarré udslæt opkastning af myalgianæmi og anoreksi. Lægemiddel blev afbrudt for bivirkninger i i alt 89 patienter (5,4%). Overfladisk ødemer hyppigst blev periorbital eller nedre ekstremitetsødem styret med diuretika andre understøttende foranstaltninger eller ved at reducere dosis af Gleevec [se Dosering og administration ]. Alvorlig (CTC Grad 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%).

Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel, der blev rapporteret hos mindst 10% af de patienter, der blev behandlet med Gleevec, er vist i tabel 12.

Generelt var forekomsten af ​​alle kvaliteter af bivirkninger og forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger (CTC -grad 3 og derover) ens mellem de to behandlingsarme undtagen for ødemer, der blev rapporteret hyppigere i 800 mg -gruppen.

Tabel 12: Antal (%) af patienter med bivirkninger uanset forhold til at studere lægemiddel, hvor frekvensen er større end eller lig med 10% i en gruppe (fuld analysesæt) i fase 3 -ikke -respekterbare og/eller ondartede metastatiske GIST -kliniske forsøg

Klinisk relevante eller alvorlige abnormiteter i rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske laboratorieværdier blev ikke rapporteret eller evalueret i fase 3 GIST -forsøg. Alvorlige unormale laboratorieværdier rapporteret i fase 2 -GIST -forsøget er vist i tabel 13.

Tabel 13: Laboratorie abnormaliteter i fase 2 -ikke -respekterbare og/eller ondartede metastatiske GIST -forsøg

Adjuvansbehandling af GIST

I undersøgelse 1 oplevede størstedelen af ​​både Gleevec og placebo-behandlede patienter mindst en bivirkning på et tidspunkt. De hyppigst rapporterede bivirkninger svarede til dem, der blev rapporteret i andre kliniske studier i andre patientpopulationer og inkluderer diarré træthed kvalmeødem nedsat hæmoglobinudslæt opkast og mavesmerter. Der blev ikke rapporteret om nye bivirkninger i indstillingen Adjuvans Gist-behandling, der ikke tidligere var rapporteret i andre patientpopulationer, herunder patienter med uanvendelig og/eller ondartet metastatisk GIST. Lægemiddel blev afbrudt for bivirkninger hos 57 patienter (17%) og 11 patienter (3%) af henholdsvis Gleevec og placebo-behandlede patienter. Ødem GI -forstyrrelser (kvalme opkastede abdominal distention og diarré) træthed med lav hæmoglobin og udslæt var de mest rapporterede bivirkninger på ophørstidspunktet.

I undersøgelse 2-seponering af terapi på grund af bivirkninger forekom hos 15 patienter (8%) og 27 patienter (14%) af henholdsvis Gleevec 12-måneders og 36-måneders behandlingsarme. Som i tidligere forsøg var de mest almindelige bivirkninger diarré træthed kvalme ødemer nedsat hæmoglobinudslæt opkast og mavesmerter.

Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel, der blev rapporteret hos mindst 5% af de patienter, der blev behandlet med Gleevec, er vist i tabel 14 (undersøgelse 1) og tabel 15 (undersøgelse 2). Der var ingen dødsfald, der kunne tilskrives Gleevec -behandling i nogen af ​​forsøget.

Tabel 14: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel rapporteret i undersøgelse 1 (større end eller lig med 5% af Gleevec-behandlede patienter)¹

Tabel 15: Bivirkninger uanset forhold til undersøgelse af lægemiddel ved foretrukne udtryk alle karakterer og ¾ kvaliteter (større end eller lig med 5% af Gleevec-behandlede patienter) undersøgelse 2¹

Bivirkninger fra flere kliniske forsøg

Hjerteforstyrrelser

Estimeret 1%-10%: Palpitations pericardial effusion

Estimeret 0,1%-1%: kongestiv hjertesvigt tachycardia lungeødem

Anslået 0,01%-0,1%: Arytmi Atrieflimmer Hjertestop Myokardieinfarkt Angina pectoris

Vaskulære lidelser

Estimeret 1%-10%: skylning af blødning

Anslået 0,1%-1%: Hypertension Hypotension Perifer kulde Raynauds fænomen Hematoma Subdural Hematoma

Undersøgelser

Estimeret 1%-10%: blodkreatinphosphokinase (CPK) øget blodamylase steg

Estimeret 0,1%-1%: blodlactatdehydrogenase (LDH) steg

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Anslået 1%-10%: tør hud alopecia ansigt ødemerythema fotosensitivitetsreaktion negleforstyrrelse purpura

Anslået 0,1%-1%: Exfoliativ dermatitis bullous udbrud Psoriasis udslæt Pustular Contusion Sved øget urticaria ecchymosis Forøget tendens til at mærker hypotrichose Skin Hypopigmentering Skinhyperpigmentering Onychoclasis Folliculitis petechiae errichose Hud Multiforme Pannicitis (inklusive Esytema nodema nodema nodum)

Anslået 0,01%-0,1%: Vesikulært udslæt stevens-Johnson syndrom akut generaliseret exanthematøs pustulose akut feberneutrofil dermatose (Sweet's syndrom) negle-misfarvning angionurotisk ødem leucocytoclastisk vaskulitis (Sweet

Gastrointestinale lidelser

Anslået 1%-10%: abdominal distention gastroofageal refluks tør mund gastritis

Anslået 0,1%-1%: Gastrisk mavesår Stomatitis Mundsår

Estimeret 0,01%-0,1%: colitis ileus inflammatorisk tarmsygdom

Generelle lidelser og betingelser for administrationssted

Anslået 1%-10%: Svaghed Anasarca Chills

Estimeret 0,1%-1%: ubehag

Blod- og lymfesystemforstyrrelser

Anslået 1%-10%: Pancytopenia Febrile Neutropenia Lymphopenia Eosinophilia

Estimeret 0,1%-1%: thrombocythemia knoglemarvsdepression lymfadenopati

Estimeret 0,01%-0,1%: hæmolytisk anæmi aplastisk anæmi

Hepatobiliære lidelser

Estimeret 0,1%-1%: hepatitis gulsot

Estimeret 0,01%-0,1%: leverfejl og levernekrose¹

Immunsystemforstyrrelser

Estimeret 0,01%-0,1%: angioødem

Infektions And Infestations

Estimeret 0,1%-1%: sepsis herpes simplex herpes zoster cellulitis urinvejs infektion gastroenteritis

Estimeret 0,01%-0,1%: svampeinfektion

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Estimeret 1%-10%: vægt nedsat nedsat appetit

Anslået 0,1%-1%: dehydreringsgout øget appetithyperuricæmi hypercalcæmi hyperglykæmi hyponatræmi hyperkalæmi hypomagnesæmi

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser

Estimeret 1%-10%: fælles hævelse

Estimeret 0,1%-1%: led og muskelstivhed muskelvaghedsarthritis

Nervesystem/psykiatriske lidelser

Anslået 1%-10%: Paræstesi hypestesi

Anslået 0,1%-1%: Synkope perifer neuropati somnolens migrænehukommelse svækkelse libido nedsat iskias rastløs bensyndrom rystelse

Estimeret 0,01%-0,1%: Forøget intrakranielt tryk1 Forvirrende tilstand kramper Optisk neuritis

Nyre- og urinforstyrrelser

Anslået 0,1%-1%: Nyresvigt Akut urinfrekvens øget hæmaturi-nyresmerter

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser

Estimeret 0,1%-1%: brystforstørrelse menorrhagia seksuel dysfunktion gynecomastia erektil dysfunktion menstruation uregelmæssig brystvorte smerte scrotalt ødem

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser

Estimeret 1%-10%: epistaxis

Estimeret 0,1%-1%: pleural effusion

Anslået 0,01%-0,1%: Interstitiel pneumonitis Lungefibrose Pleuritisk smerte Pulmonal hypertension Lungeblødning

Endokrine lidelser

Estimeret 0,1%-1%: Hypothyreoidisme Hyperthyreoidisme

Øjenør og labyrintforstyrrelser

Anslået 1%-10%: Conjunctivitis Vision sløret orbitalødem konjunktival blødning tørt øje

Anslået 0,1%-1%: Vertigo Tinnitus Eyeirritation Øjen Smerter Skleral Hand

Estimeret 0,01%-0,1%: papilledema¹ glaukom

¹Inklusive nogle dødsulykker.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Gleevec efter godkendelse af Gleevec. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Trombotisk mikroangiopati

Behandling af bivirkninger af levaquin

Hjerteforstyrrelser: Pericarditis Cardiac Tamponade¹

Øjenlidelser: glasagtig blødning

Gastrointestinale lidelser: ileus/tarmobstruktionstumorblødning/tumor nekrose GI perforering¹ [se Advarsler og forholdsregler ] Diverticulitis gastrisk antral vaskulær ectasia

Infektions: Hepatitis B -virusreaktivering¹

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Osteonecrosis Rhabdomyolysis/Myopathy Væksthæmning hos børns muskuloskeletalsmerter ved behandling af behandlingen (inklusive myalgi smerter i ekstremitet Arthalgia knoglesmerter)

Nervesystemforstyrrelser: Cerebralt ødem¹

Reproduktionsforstyrrelser: Hæmoragisk corpus luteum/hæmoragisk ovariecyst

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: akut åndedrætssvigt¹ interstitiel lungesygdom

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Lichenoid keratose Lichen Planus Toksisk epidermal nekrolyse Palmar-Plantar Erythrodysesthesia Syndrome Drug Rash med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) pseudoporphyria pemphigus

Vaskulære lidelser: Trombose/Embolism Anafylaktisk chok

¹Inklusive nogle dødsulykker.

Lægemiddelinteraktioner for Gleevec

Agenter, der inducerer CYP3A -metabolisme

Samtidig administration af Gleevec og stærke CYP3A4 -inducere kan reducere den samlede eksponering af imatinib; Overvej alternative agenter [se Klinisk farmakologi ].

Agenter, der hæmmer CYP3A -metabolisme

Samtidig administration af Gleevec og stærke CYP3A4 -hæmmere kan resultere i en signifikant stigning i imatinib -eksponering. Grapefrugtjuice kan også øge plasmakoncentrationer af imatinib; Undgå grapefrugtjuice [se Klinisk farmakologi ].

Interaktioner med lægemidler, der er metaboliseret af CYP3A4

Gleevec will increase plasma concentration of CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.). Use caution when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window.

Fordi warfarin metaboliseres af CYP2C9 og CYP3A4 bruger lavmolekylvægt eller standard heparin i stedet for warfarin hos patienter, der har brug for antikoagulation [se Klinisk farmakologi ].

Interaktioner med lægemidler, der er metaboliseret af CYP2D6

Vær forsigtig, når du administrerer Gleevec med CYP2D6 -underlag, der har et smalt terapeutisk vindue.

Advarsler for Gleevec

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Gleevec

Væskeopbevaring og ødemer

Gleevec is often associated with edema and occasionally serious fluid retention [se Bivirkninger ]. Weigh and monitor patients regularly for signs and symptoms of fluid retention. Investigate unexpected rapid weight gain carefully and provide appropriate treatment. The probability of edema was increased with higher Gleevec dose and age greater than 65 years in the CML studies. Alvorlig superficial edema was reported in 1.5% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. In addition other severe fluid retention (e.g. pleural effusion pericardial effusion pulmonary edema and ascites) reactions were reported in 1.3% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. Alvorlig fluid retention was reported in 9% to 13.1% of patients taking Gleevec for GIST [se Bivirkninger ]. In a randomized trial in patients with newly diagnosed Ph+ CML in chronic phase comparing Gleevec and nilotinib severe (Grad 3 or 4) fluid retention occurred in 2.5% of patients receiving Gleevec and in 3.9% of patients receiving nilotinib 300 mg twice daily. Effusions (including pleural effusion pericardial effusion ascites) or pulmonary edema were observed in 2.1% (none were Grad 3 or 4) of patients in the Gleevec arm and 2.2% (0.7% Grad 3 or 4) of patients in the nilotinib 300 mg twice daily arm.

Hæmatologisk toksicitet

Behandling med Gleevec er forbundet med anæmi -neutropeni og thrombocytopeni. Udfør komplette blodtællinger ugentligt i den første måned hver uge for den anden måned og med jævne mellemrum som klinisk angivet (for eksempel hver 2. til 3 måned). I CML er forekomsten af ​​disse cytopenier afhængig af sygdomsstadiet og er hyppigere hos patienter med accelereret fase CML eller eksplosionskrise end hos patienter med kronisk fase CML. Hos pædiatriske CML -patienter var de observerede hyppigste toksiciteter i grad 3 eller 4 cytopenier inklusive neutropeni -thrombocytopeni og anæmi. Disse forekommer generelt inden for de første flere måneder af terapien [se Dosering og administration ].

Kongestiv hjertesvigt og venstre ventrikel dysfunktion

Kongestiv hjertesvigt og venstre ventrikulær dysfunktion er rapporteret hos patienter, der tager Gleevec. Hjertelevne reaktioner var hyppigere hos patienter med avanceret alder eller co-morbiditet inklusive tidligere medicinsk historie om hjertesygdom. I en international randomiseret fase 3-undersøgelse hos 1106 patienter med nyligt diagnosticeret PH CML i kronisk fase alvorlig hjertesvigt og venstre ventrikulær dysfunktion blev observeret hos 0,7% af patienterne, der tog Gleevec sammenlignet med 0,9% af patienterne, der tog IFN ARA-C. I et andet randomiseret forsøg med nyligt diagnosticerede PH -CML -patienter i kronisk fase, der sammenlignede Gleevec og Nilotinib hjertefejl, blev observeret hos 1,1% af patienterne i Gleevec -armen, og 2,2% af den nilotinib 300 mg to gange daglig arm og svær (grad 3 eller 4) hjertefejl forekom hos 0,7% af patienterne i hver gruppe. Overvåg nøje patienter med hjertesygdom eller risikofaktorer for hjerte eller historie om nyresvigt. Evaluer og behandl enhver patient med tegn eller symptomer, der er i overensstemmelse med hjerte- eller nyresvigt.

Hepatotoksicitet

Hepatotoksicitet occasionally severe may occur with Gleevec [se Bivirkninger ]. Cases of fatal liver failure and severe liver injury requiring liver transplants have been reported with both short-term and long-term use of Gleevec. Monitor liver function (transaminases bilirubin and alkaline phosphatase) before initiation of treatment and monthly or as clinically indicated. Manage laboratory abnormalities with Gleevec interruption and/or dose reduction [se Dosering og administration ]. When Gleevec is combined with chemotherapy liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinemia has been observed. Additionally there have been reports of acute liver failure. Monitoring of hepatic function is recommended.

Blødning

I et forsøg med Gleevec versus IFN ARA-C hos patienter med den nyligt diagnosticerede CML 1,8% af patienterne havde grad af grad. I fase 3 -uanvendelige eller metastatiske GIST -undersøgelser rapporterede 211 patienter (12,9%) grad 3/4 blødning på ethvert sted. I fase 2 -ikke -omsættelige eller metastatiske GIST -undersøgelser havde 7 patienter (5%) i alt 8 CTC -kvalitet ¾ blødninger; Gastrointestinal (GI) (3 patienter) intra-tumoral (3 patienter) eller begge dele (1 patient). Gastrointestinale tumorsteder kan have været kilden til GI -blødninger. I et randomiseret forsøg hos patienter med nyligt diagnosticeret PH CML i kronisk fase, der sammenlignede Gleevec og Nilotinib GI blødning, forekom i 1,4% af patienterne i Gleevec -armen og hos 2,9% af patienterne i Nilotinib 300 mg to gange dagligt arm. Ingen af ​​disse begivenheder var grad 3 eller 4 i Gleevec -armen; 0,7% var grad 3 eller 4 i Nilotinib 300 mg to gange daglig arm. Derudover er gastrisk antral vaskulær ectasia rapporteret i eftermarkedsføringserfaring.

Gastrointestinale lidelser

Gleevec is sometimes associated with GI irritation. Gleevec should be taken with food and a large glass of water to minimize this problem. There have been rare reports including fatalities of GI perforation.

Hypereosinofil hjerte -toksicitet

Hos patienter med hypereosinofil syndrom med okkult infiltration af HES -celler inden for myocardiumtilfælde af kardiogent chok/venstre ventrikulær dysfunktion har været forbundet med HES -celledegranulering ved initiering af Gleevec -terapi. Betingelsen blev rapporteret at være reversibel med administrationen af ​​systemiske steroider cirkulationsstøtteforanstaltninger og midlertidigt tilbageholdelse af Gleevec.

Myelodysplastisk/myeloproliferativ sygdom og systemisk mastocytose kan være forbundet med høje eosinofilniveauer. Overvej at udføre et ekkokardiogram og bestemme serumtroponin hos patienter med HES/CEL og hos patienter med MDS/MPD eller ASM forbundet med høje eosinophil -niveauer. Hvis begge er unormale, skal du overveje profylaktisk anvendelse af systemiske steroider (1-2 mg/kg) i en til to uger samtidig med Gleevec ved påbegyndelse af terapi.

Dermatologiske toksiciteter

Bullous dermatologiske reaktioner inklusive erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom er rapporteret ved anvendelse af Gleevec. I nogle tilfælde af bullous dermatologiske reaktioner, herunder erythema multiforme og Stevens-Johnson-syndrom rapporteret under eftermarkedsføring af overvågning af en tilbagevendende dermatologisk reaktion blev observeret ved genoplivning. Flere udenlandske postmarkedsrapporter har beskrevet tilfælde, hvor patienter tolererede genindførelsen af ​​Gleevec -terapi efter opløsning eller forbedring af den buliske reaktion. I disse tilfælde blev Gleevec genoptaget i en dosis lavere end den, hvor reaktionen forekom, og nogle patienter modtog også samtidig behandling med kortikosteroider eller antihistaminer.

Hypothyreoidisme

Kliniske tilfælde af hypothyreoidisme er rapporteret hos thyroidektomipatienter, der gennemgår levothyroxinudskiftning under behandling med Gleevec. Overvåg TSH -niveauer hos sådanne patienter.

Embryo-føtal toksicitet

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Imatinib mesylate was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses approximately equal to the maximum human dose of 800 mg/day based on body surface area (BSA). Significant post-implantation loss was seen in female rats administered imatinib mesylate at doses approximately one-half the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise sexually active female patients of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Gleevec and for 14 days after stopping Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to a fetus [se Brug i specifikke populationer ].

Væksthæmning hos børn og unge

Der er rapporteret om væksthæmning hos børn og præ-ungdommer, der modtager Gleevec. De langsigtede virkninger af langvarig behandling med Gleevec på vækst hos børn er ukendte. Overvåg derfor vækst hos børn under Gleevec -behandling [se Bivirkninger ].

Tumorlysissyndrom

Tilfælde af tumorlysissyndrom (TLS) inklusive dødelige tilfælde er rapporteret hos patienter med CML Gist All og eosinofil leukæmi, der modtager Gleevec. Patienterne i risiko for TLS er patienter med tumorer, der har en høj proliferativ hastighed eller høj tumorbelastning inden behandlingen. Overvåg disse patienter nøje og tag passende forholdsregler. På grund af mulig forekomst af TLS korrekt klinisk signifikant dehydrering og behandling af høje urinsyreniveauer inden påbegyndelse af Gleevec.

Nedskrivninger relateret til kørsel og brug af maskiner

Der er rapporteret om motorkøretøjsulykker hos patienter, der får Gleevec. Rådgiv patienter om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller somnolens under behandling med Gleevec. Anbefal forsigtig, når du kører en bil eller betjeningsmaskiner.

Nyretoksicitet

Et fald i nyrefunktion kan forekomme hos patienter, der får Gleevec. Median estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) -værdier hos patienter på Gleevec 400 mg dagligt for nyligt diagnosticeret CML (fire randomiserede forsøg) og malign GIST (en enkeltarmsundersøgelse) faldt fra en basisværdi på 85 ml/min/1,73 m² (n = 1190) til 75 ml/min/1,73 m² ved 12 måneder (n = 1082) og 69 ml/min/1,73 m² efter 60 måneder (n = 549). Evaluer nyrefunktion, inden du påbegynder Gleevec og overvåger under terapi med opmærksomhed på risikofaktorer for nyredysfunktion, såsom forudsætning af nyre nedsat diabetes mellitus hypertension og kongestiv hjertesvigt.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I den 2-årige rotte-carcinogenicitetsundersøgelse af imatinib resulterede administration af 15 30 og 60 mg/kg/dag i en statistisk signifikant reduktion i mænds levetid ved 60 mg/kg/dag og hunner på større end eller lig med 30 mg/kg/dag. Målorganer til neoplastiske ændringer var nyrerne (nyretubulus og nyre bækken) urinblære urinrøret præputial og klitoris kirtelparathyroidea-kirtler binyrer og ikke-glandulær mave. Neoplastiske læsioner blev ikke set ved: 30 mg/kg/dag for urinblærens urinrør i nyrerne. Papilloma/carcinoma i den præputiale/klitoris kirtel blev bemærket ved 30 og 60 mg/kg/dag, der repræsenterede ca. 0,5 til 4 eller 0,3 til 2,4 til 2,4 gange den menneskelige daglige eksponering (baseret på AUC) ved henholdsvis 400 mg/dag eller 800 mg/dag og 0,4 til 3,0 gange den daglige eksponering hos børn (baseret på AUC) ved 340 mg/m². Den nyre tubulusadenom/karcinom Nyren Bekseovergangscelle neoplasmer Parinblæren og urethra overgangscellepapillomer De tyndtarmene adenocarcinomer Parathyroidea-adenomas De godartede medullære tumorer i Adrenalkirtlerne og de ikke-glandulære kirteler Papillomas/maligne medullære tumorer i 60 mg/kg/dag. Relevansen af ​​disse fund i rotte -carcinogenicitetsundersøgelsen for mennesker er ikke kendt.

Positive genotoksiske virkninger blev opnået for imatinib i en in vitro -pattedyrcelleassay (kinesisk hamster æggestokk) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) i nærvær af metabolisk aktivering. To mellemprodukter af fremstillingsprocessen, som også er til stede i det endelige produkt, er positive til mutagenese i AMES -assayet. En af disse mellemprodukter var også positiv i muselymfomassayet. Imatinib var ikke genotoksisk, når den blev testet i et in vitro -bakteriecelleassay (Ames -test) en in vitro -pattedyrcelleassay (muselymfom) og en in vivo rotte mikronucleus -assay.

I en undersøgelse af fertilitet blev mandlige rotter doseret i 70 dage før parring, og hunrotter blev doseret 14 dage før parring og gennem til svangerskabsdag 6. Testikulære og epididymale vægte og procentdel af bevægelig sæd blev reduceret ved 60 mg/kg ca. tre-fire-fire de maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag baseret på BSA. Dette blev ikke set i doser mindre end eller lig med 20 mg/kg (en fjerdedel af den maksimale humane dosis på 800 mg). Fertiliteten af ​​mandlige og kvindelige rotter blev ikke påvirket.

Fertilitet blev ikke påvirket i den prækliniske fertilitet og tidlige embryonale udviklingsundersøgelse, skønt lavere testikler og epididymale vægte samt et reduceret antal bevægelige sædceller blev observeret i de høje dosismænd rotter. I den prækliniske før- og postnatale undersøgelse hos rotter blev fertilitet i den første generationsafkom heller ikke påvirket af imatinib-mesylat.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on human and animal data. There are no clinical studies regarding use of Gleevec in pregnant women. There have been postmarket reports of spontaneous abortions and congenital anomalies from women who have been exposed to Gleevec during pregnancy. Reproductive studies in rats have demonstrated that imatinib mesylate induced teratogenicity and increased incidence of congenital abnormalities following prenatal exposure to imatinib mesylate at doses equal to the highest recommended human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise women to avoid pregnancy when taking Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to the fetus.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ikke kendt; I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter hos klinisk anerkendte graviditeter imidlertid 2% til 4% og for spontanabort er 15% til 20%.

Data

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotter og kaniner modtagne gravide dyr modtagne orale doser af imatinib mesylat op til 100 mg/kg/dag og 60 mg/kg/dag i henhold til organogenese-perioden.

Hos rotter var imatinib mesylat teratogen ved 100 mg/kg/dag (ca. lig med den maksimale humane dosis på 800 mg/dag baseret på BSA) antallet af fostre med encephalocoele og eksencephaly var højere end historiske kontrolværdier, og disse fund var forbundet med manglende eller underudviklede kranialknogler. Lavere gennemsnitlige føtal kropsvægte var forbundet med forsinket skelet -ossifikationer.

Hos kaniner i doser 1,5 gange højere end den maksimale humane dosis på 800 mg/dag baseret på BSA blev der ikke observeret nogen effekter på de reproduktive parametre med hensyn til implantationssteder, antallet af levende fostre kønsforhold eller føtalvægt. Undersøgelserne af fostre afslørede ikke nogen medikamentrelaterede morfologiske ændringer.

I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse hos gravide rotter modtog orale doser af imatinib-mesylat under drægtighed (organogenese) og amning op til 45 mg/kg/dag. Fem dyr udviklede en rød vaginal afladning i gruppen på 45 mg/kg/dag på dag 14 eller 15 drægtighed, hvis betydning er ukendt, da alle kvinder producerede levedygtige kuld, og ingen havde øget tab efter implantation. Andre moderseffekter, der kun blev bemærket i en dosis på 45 mg/kg/dag (ca. halvdelen af ​​den maksimale menneskelige dosis på 800 mg/dag baseret på BSA) omfattede et øget antal dødfødte hvalpe og hvalpe, der døde mellem postpartum dage 0 og 4. i F1-afpen ved denne samme dosisniveau, hvilket Adskillelse blev lidt reduceret. Der var ingen andre signifikante effekter i udviklingsparametre eller adfærdstest. F1 -fertilitet blev ikke påvirket, men reproduktionseffekter blev bemærket ved 45 mg/kg/dag inklusive et øget antal resorptioner og et nedsat antal levedygtige fostre. Det ikke-observerede effektniveau (NOEL) for både mødre dyr og F1-generationen var 15 mg/kg/dag.

Amning

Risikooversigt

Imatinib og dens aktive metabolit udskilles i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Gleevec rådgiver en ammende kvinde om ikke at amme under behandlingen og i 1 måned efter den sidste dosis.

Menneskelige data

Baseret på data fra 3 ammende kvinder, der tager Gleevec mælken: plasmaforholdet er ca. 0,5 for imatinib og ca. 0,9 for den aktive metabolit. I betragtning af den kombinerede koncentration af imatinib og aktiv metabolit kunne et ammet spædbarn modtage op til 10% af den moderlige terapeutiske dosis baseret på kropsvægt.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Human postmarketing -rapporter og dyreforsøg har vist, at Gleevec er skadeligt for det udviklende foster [se Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Testing

Test graviditetsstatus hos kvinder med reproduktionspotentiale inden påbegyndelse af behandling med Gleevec.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgiv kvindelige patienter om reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention (metoder, der resulterer i mindre end 1% graviditetsrater), når de bruger Gleevec under behandlingen og i fjorten dage efter at have stoppet behandlingen med Gleevec [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Risikoen for infertilitet hos kvinder eller mænd med reproduktionspotentiale er ikke undersøgt hos mennesker. I en rotteundersøgelse blev fertiliteten hos mænd og kvinder ikke påvirket [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gleevec er blevet demonstreret hos pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret pH -kronisk fase CML og pH alle [se Kliniske studier ]. There are no data in children under 1 year of age.

Geriatrisk brug

I CML -kliniske undersøgelser var ca. 20% af patienterne ældre end 65 år. I undersøgelsen af ​​patienter med nyligt diagnosticeret CML 6% af patienterne var ældre end 65 år. Hyppigheden af ​​ødemer var højere hos patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter; Ingen anden forskel i sikkerhedsprofilen blev observeret [se Advarsler og forholdsregler ]. The efficacy of Gleevec was similar in older and younger patients.

I den uanvendelige eller metastatiske GIST -undersøgelse var 16% af patienterne ældre end 65 år. Der blev ikke observeret nogen åbenlyse forskelle i sikkerheds- eller effektivitetsprofilen hos patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter, men det lille antal patienter tillader ikke en formel analyse.

I adjuvans -GIST -undersøgelsen var 221 patienter (31%) ældre end 65 år. Der blev ikke observeret nogen forskel i sikkerhedsprofilen hos patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter med undtagelse af en højere frekvens af ødemer. Effektiviteten af ​​Gleevec var ens hos patienter over 65 år og yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Effekten af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for både imatinib og dens vigtigste metabolit CGP74588 blev vurderet hos 84 patienter med kræft med forskellige grader af leverfunktion ved imatinib -doser, der spænder fra 100 mg til 800 mg.

Mild og moderat leverfunktion påvirker ikke eksponering for imatinib og CGP74588. Hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren steg Imatinib Cmax og areal under kurve (AUC) med 63% og 45%, og CGP74588 CMAX og AUC steg med 56% og 55% i forhold til patienter med normal leverfunktion [se Klinisk farmakologi ]. Reduce the dose by 25% for patients with severe hepatic impairment [se Dosering og administration ].

Tabel 16: Leverfunktionsklassificering

Nedskærmning af nyren

Virkningen af ​​nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af ​​imatinib blev vurderet hos 59 patienter med kræft og varierende

Pao Pereira

Grader af nedsat nyrefunktion ved enkelt og stabil tilstand imatinib -doser i området fra 100 til 800 mg/dag. Den gennemsnitlige eksponering for imatinib (dosis normaliserede AUC) hos patienter med mild og moderat nyrefunktion steg 1,5 til 2 gange sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Der er ikke tilstrækkelige data hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ]. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [se Dosering og administration ].

Tabel 17: Nyrefunktionsklassificering

Overdoseringsoplysninger til Gleevec

Erfaring med doser over 800 mg er begrænset. Isolerede tilfælde af overdosis af Gleevec er rapporteret. I tilfælde af overdosering observerer patienten og giver passende understøttende behandling.

Voksen overdosis

1200 til 1600 mg (varighed varierende mellem 1 til 10 dage): Kvalme opkast diarre rash erythema edema hævelse fatigue muscle spasms thrombocytopenia pancytopenia abdominal pain hovedpine decreased appetite.

1800 til 3200 mg (så højt som 3200 mg dagligt i 6 dage): Svaghedsmyalgi øgede CPK øgede bilirubin gi -smerter.

6400 mg (enkelt dosis): Et tilfælde i litteraturen rapporterede en patient, der oplevede kvalme af kvalme af mavesmerter pyrexia ansigts neutrofil antallet af nedsat stigning i transaminaser.

8 til 10 g (enkelt dosis): Opkast and GI pain have been reported.

En patient med myeloide eksplosionskrise oplevede grad 1 forhøjninger af serumkreatinin -grad 2 -ascites og forhøjede levertransaminase -niveauer og grad 3 -forhøjninger af bilirubin efter utilsigtet at tage 1200 mg Gleevec dagligt i 6 dage. Terapi blev midlertidigt afbrudt, og fuldstændig reversering af alle abnormiteter forekom inden for 1 uge. Behandlingen blev genoptaget i en dosis på 400 mg dagligt uden gentagelse af bivirkninger. En anden patient udviklede alvorlige muskelkramper efter at have taget 1600 mg Gleevec dagligt i 6 dage. Komplet opløsning af muskelkramper forekom efter afbrydelse af terapi og behandling blev derefter genoptaget. En anden patient, der blev ordineret 400 mg dagligt, tog 800 mg Gleevec på dag 1 og 1200 mg på dag 2. Terapi blev afbrudt, der forekom ingen bivirkninger, og patienten genoptog terapi.

Pædiatrisk overdosis

En 3 år gammel mand udsat for en enkelt dosis på 400 mg oplevede opkastdiarré og anoreksi; og en anden 3 -årig mand, der blev udsat for en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat tælling af hvide blodlegemer (WBC) og diarré.

Kontraindikationer for Gleevec

Ingen.

Klinisk farmakologi for Gleevec

Handlingsmekanisme

Imatinib-mesylat er en protein-tyrosinkinaseinhibitor, der hæmmer BCR-ABL-tyrosinkinase den konstitutive unormale tyrosinkinase skabt af Philadelphia-kromosom abnormitet i CML. Imatinib inhiberer proliferation og inducerer apoptose i BCR-ABL-positive cellelinjer såvel som friske leukæmiske celler fra Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myeloide leukæmi. Imatinib inhiberer dannelse af koloni i assays ved anvendelse af ex vivo perifere blod- og knoglemarvsprøver fra CML -patienter.

In vivo imatinib inhiberer tumorvækst af BCR-ABL transficerede murine myeloide celler såvel som BCR-ABL positive leukæmi-linjer afledt af CML-patienter i eksplosionskrise.

Imatinib er også en inhibitor af receptor-tyrosinkinaser for blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) og stamcellefaktor (SCF) C-KIT og hæmmer PDGF- og SCF-medierede cellulære begivenheder. In vitro imatinib inhiberer proliferation og inducerer apoptose i GIST-celler, der udtrykker en aktiverende c-kit-mutation.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​Gleevec er blevet evalueret i studier i raske forsøgspersoner og i befolkningsfarmakokinetiske undersøgelser hos over 900 patienter. Farmakokinetikken for Gleevec er ens hos CML- og GIST -patienter.

Absorption og distribution

Imatinib absorberes godt efter oral administration med Cmax opnået inden for 2-4 timer efter dosis. Gennemsnitlig absolut biotilgængelighed er 98%. Gennemsnitlig imatinib AUC øges proportionalt med stigende doser i området fra 25 mg til 1000 mg. Der er ingen signifikant ændring i farmakokinetikken af ​​imatinib ved gentagen dosering og akkumulering er 1,5 til 2,5 gange i stabil tilstand, når Gleevec doseres en gang dagligt. Ved klinisk relevante koncentrationer af imatinib-binding til plasmaproteiner i in vitro-eksperimenter er ca. 95% for det meste til albumin og α; 1-syre glycoprotein.

Eliminering

Metabolisme

CYP3A4 er det største enzym, der er ansvarlig for metabolisme af imatinib. Andre cytochrome P450 -enzymer såsom CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 og CYP2C19 spiller en mindre rolle i dens stofskifte. Den vigtigste cirkulerende aktive metabolit hos mennesker er den N-demethylerede piperazinderivat dannet overvejende af CYP3A4. Det viser in vitro -styrke, der ligner den forælder imatinib. Plasma -AUC for denne metabolit er ca. 15% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af ​​N-demethyleret metabolit CGP74588 svarer til den for moderforbindelsen. Human levermikrosomundersøgelser demonstrerede, at GLEEVEC er en potent konkurrencedygtig inhibitor af CYP2C9 CYP2D6 og CYP3A4/5 med KI -værdier på henholdsvis 27 7,5 og 8 μm.

Udskillelse

Imatinib -eliminering er overvejende i feces for det meste som metabolitter. Baseret på genvinding af forbindelse (r) efter en oral ¹⁴C-mærket dosis af imatinib ca. 81% af dosis blev fjernet inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uændret imatinib tegnede sig for 25% af dosis (5% urin 20% fæces) resten, der var metabolitter.

Efter oral administration i raske frivillige Eliminering af halveringstider for imatinib og dens vigtigste aktive metabolit N-de-demethylderivatet (CGP74588) er henholdsvis ca. 18 og 40 timer.

Typisk forventes clearance af imatinib hos en 50-årig patient, der vejer 50 kg, at være 8 l/t, mens en 50-årig patient, der vejer 100 kg, vil clearance stige til 14 l/t. Den inter-patientvariabilitet på 40% i clearance garanterer ikke den første dosisjustering baseret på kropsvægt og/eller alder, men indikerer behovet for tæt overvågning for behandlingsrelateret toksicitet.

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

Effekten af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for både imatinib og dens vigtigste metabolit CGP74588 blev vurderet hos 84 patienter med kræft og varierende grader af leverdæmpelse [se Brug i specifikke populationer ] ved imatinib -doser, der spænder fra 100 mg til 800 mg. Eksponering for både imatinib og CGP74588 var sammenlignelig mellem hver af de mildt og moderat hepatiske hæmmede grupper og den normale gruppe. Patienter med alvorlig nedsat leverfunktion har en tendens til at have højere eksponering for både imatinib og dens metabolit end patienter med normal leverfunktion. Ved stabil tilstand steg den gennemsnitlige Cmax/dosis og AUC/dosis for imatinib med henholdsvis ca. 63% og 45% hos patienter med alvorlig levestilling af lever sammenlignet med patienter med normal leverfunktion. Den gennemsnitlige CMAX/dosis og AUC/dosis for CGP74588 steg med henholdsvis ca. 56% og 55% hos patienter med svær levestilling af lever sammenlignet med patienter med normal leverfunktion. Dosisreduktioner er nødvendige for patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Effekten af ​​nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af ​​imatinib blev vurderet hos 59 kræftpatienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ] ved enkelt og stabil tilstand imatinib doser i området fra 100 til 800 mg/dag. Den gennemsnitlige eksponering for imatinib (dosis normaliserede AUC) hos patienter med mild og moderat nyrefunktion steg 1,5 til 2 gange sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. AUC'erne steg ikke for doser større end 600 mg hos patienter med mild nyresvækkelse. AUC'erne steg ikke for doser større end 400 mg hos patienter med moderat nyresvækkelse. To patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion blev doseret med 100 mg/dag, og deres eksponeringer svarede til dem, der blev set hos patienter med normal nyrefunktion, der fik 400 mg/dag. Dosisreduktioner er nødvendige for patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration ].

Pædiatrisk brug

Som hos voksne patienter blev imatinib hurtigt absorberet efter oral administration hos pædiatriske patienter med en Cmax på 2-4 timer. Tilsyneladende oral clearance svarede til voksne værdier (11,0 L/t/m² hos børn mod 10,0 l/t/m² hos voksne), ligesom halveringstiden (14,8 timer hos børn mod 17,1 timer hos voksne). Dosering hos børn på både 260 mg/m² og 340 mg/m² opnåede en AUC, der ligner den 400 mg dosis hos voksne. Sammenligningen af ​​AUC på dag 8 vs dag 1 ved 260 mg/m² og 340 mg/m² dosisniveauer afslørede henholdsvis en 1,5- og 2,2-fold lægemiddelakkumulering efter gentagen dosering af en gang dagligt. Gennemsnitlig imatinib AUC steg ikke proportionalt med stigende dosis.

Baseret på samlet farmakokinetisk analyse hos pædiatriske patienter med hæmatologiske lidelser (CML PH alle eller andre hæmatologiske lidelser behandlet med imatinib) øges imatinib med stigende BSA. Efter korrigering for BSA -effekten havde andre demografier, såsom alderskropsvægt og kropsmasseindeks, ikke klinisk signifikante effekter på eksponeringen af ​​imatinib. Analysen bekræftede, at eksponering af imatinib hos pædiatriske patienter, der fik 260 mg/m² en gang dagligt (ikke over 400 mg en gang dagligt) eller 340 mg/m² en gang dagligt (ikke over 600 mg en gang dagligt) svarede til dem hos voksne patienter, der modtog imatinib 400 mg eller 600 mg en gang dagligt.

Lægemiddelinteraktioner

Agenter, der inducerer CYP3A -metabolisme

Forbehandling af raske frivillige med flere doser af rifampin efterfulgt af en enkelt dosis af Gleevec øgede Gleevec oral dosisafstand med 3,8 gange, hvilket signifikant (P mindre end 0,05) faldt gennemsnitlig Cmax og AUC.

Lignende fund blev observeret hos patienter, der fik 400 til 1200 mg/dag Gleevec samtidig med enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED) (f.eks. Carbamazepin oxcarbamazepin-phenytoin fosphenytoin phenobarbital og primidon). Den gennemsnitlige dosis normaliserede AUC for imatinib hos de patienter, der modtog EIAED, faldt med 73% sammenlignet med patienter, der ikke fik EIAED.

Samtidig administration af Gleevec og St. John's Wort førte til en reduktion på 30% i AUC af imatinib.

Overvej alternative terapeutiske midler med mindre enzyminduktionspotentiale hos patienter, når rifampin eller andre CYP3A4 -inducerere er indikeret. Gleevec -doser op til 1200 mg/dag (600 mg to gange dagligt) er blevet givet til patienter, der får samtidig stærk CYP3A4 -inducere [se Dosering og administration ].

Agenter, der hæmmer CYP3A -metabolisme

Der var en signifikant stigning i eksponeringen for imatinib (gennemsnitlig Cmax og AUC steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske forsøgspersoner, da Gleevec blev fremtrædende med en enkelt dosis ketoconazol (en CYP3A4 -hæmmer). Forsigtighed anbefales, når man administrerer Gleevec med stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol Clarithromycin atazanavir indinavir nefazodon nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin og voriconazol). Grapefrugtjuice kan også øge plasmakoncentrationer af imatinib og bør undgås.

Interaktioner med lægemidler, der er metaboliseret af CYP3A4

Gleevec increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold respectively suggesting an inhibition of the CYP3A4 by Gleevec. Particular caution is recommended when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g. alfentanil cyclosporine diergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus or tacrolimus).

Gleevec will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.).

Fordi warfarin metaboliseres af CYP2C9- og CYP3A4 -patienter, der har brug for antikoagulation, skal modtage lavmolekylær vægt eller standard heparin i stedet for warfarin.

Interaktioner med lægemidler, der er metaboliseret af CYP2D6

Gleevec increased the mean Cmax and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that Gleevec has a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary however caution is recommended when administering Gleevec with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window.

Interaktioner med acetaminophen

In vitro Gleevec inhiberer acetaminophen O-glucuronidatvejen (KI 58,5 μm). Samtidig administration af Gleevec (400 mg/dag i 8 dage) med acetaminophen (1000 mg enkelt dosis på dag 8) hos patienter med CML resulterede ikke i nogen ændringer i farmakokinetikken i acetaminophen. Gleevec -farmakokinetik blev ikke ændret i nærvær af singletoseacetaminophen. Der er ingen farmakokinetiske eller sikkerhedsdata om den samtidige anvendelse af Gleevec i doser større end 400 mg/dag eller den kroniske anvendelse af samtidig acetaminophen og Gleevec.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Toksiciteter fra langvarig brug

Det er vigtigt at overveje potentielle toksiciteter, der er foreslået af dyreforsøg, der specifikt lever nyre- og hjerte -toksicitet og immunsuppression. Alvorlig levertoksicitet blev observeret hos hunde behandlet i 2 uger med forhøjede leverenzymer hepatocellulær nekrose endog kanal nekrose og galdeganghyperplasi. Nyretoksicitet blev observeret i aber behandlet i 2 uger med fokal mineralisering og udvidelse af nyre tubuli og rørformet nefrose. Forøget blodurinstofnitrogen (BUN) og kreatinin blev observeret hos flere af disse dyr. Der blev observeret en øget hastighed af opportunistiske infektioner med kronisk imatinib -behandling i laboratorie dyreforsøg. I en 39 ugers abeundersøgelsesbehandling med imatinib resulterede i forværring af normalt undertrykte malarieinfektioner hos disse dyr. Lymfopeni blev observeret hos dyr (som hos mennesker). Yderligere langvarige toksiciteter blev identificeret i en 2-årig rotteundersøgelse. Histopatologisk undersøgelse af de behandlede rotter, der døde ved undersøgelsen, afslørede kardiomyopati (begge køn) kronisk progressiv nefropati (hunner) og preputial kirtelpapilloma som hovedårsager til død eller grunde til ofre. Ikke-neoplastiske læsioner set i denne 2-årige undersøgelse, som ikke blev identificeret i tidligere prækliniske undersøgelser, var det kardiovaskulære system pancreas endokrine organer og tænder. De vigtigste ændringer inkluderede hjertehypertrofi og dilatation, der førte til tegn på hjerteinsufficiens hos nogle dyr.

Kliniske studier

Kronisk myeloid leukæmi

Kronisk fase nyligt diagnosticeret

En åben-label multicenter international randomiseret fase 3-undersøgelse (Gleevec versus IFN ARA-C) er blevet udført hos patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosompositive (PH) kroniske myeloide leukæmi (CML) i kronisk fase. Denne undersøgelse sammenlignede behandling med enten en-agent Gleevec eller en kombination af interferon-alpha (IFN) plus cytarabin (ARA-C). Patienterne fik lov til at krydse over til den alternative behandlingsarm, hvis de ikke kunne vise en komplet hæmatologisk respons (CHR) efter 6 måneder en større cytogenetisk respons (MCYR) efter 12 måneder, eller hvis de mistede en CHR eller MCYR. Patienter med stigende WBC eller alvorlig intolerance over for behandlingen fik også lov til at krydse over til den alternative behandlingsarm med tilladelse fra undersøgelsesovervågningsudvalget (SMC). I Gleevec -arm blev patienter oprindeligt behandlet med 400 mg dagligt. Dosisoptrapninger blev tilladt fra 400 mg dagligt til 600 mg dagligt fra 600 mg dagligt til 800 mg dagligt. I IFN-armen blev patienter behandlet med en måldosis på IFN på 5 miu/m²/dag subkutant i kombination med subkutan ARA-C 20 mg/m²/dag i 10 dage/måned.

I alt 1106 patienter blev randomiseret fra 177 centre i 16 lande 553 til hver arm. Baselineegenskaber var godt afbalanceret mellem de to arme. Medianalderen var 51 år (område 18 til 70 år) med 21,9% af patienterne større end eller lig med 60 år. Der var 59% mænd og 41% hunner; 89,9% kaukasiske og 4,7% sorte patienter. Ved afskåret til denne analyse (7 år efter, at den sidste patient var blevet rekrutteret), var medianvarigheden af ​​førstelinjebehandling 82 og 8 måneder i henholdsvis Gleevec og IFN-armen. Den medianvarighed af andenliniebehandling med Gleevec var 64 måneder. 60 procent af patienterne, der er randomiseret til Gleevec, modtager stadig førstelinjebehandling. Hos disse patienter var den gennemsnitlige dosis af Gleevec 403 mg ± 57 mg. Samlet set hos patienter, der fik første linje, var Gleevec den gennemsnitlige daglige dosis leveret 406 mg ± 76 mg. På grund af ophør og krydsoverførsler var kun 2% af patienterne, der blev randomiseret til IFN, stadig ved førsteliniebehandling. I IFN-armen var tilbagetrækning af samtykke (14%) den hyppigste årsag til seponering af førstelinjeterapi og den hyppigste årsag til at krydse over til Gleevec-armen var alvorlig intolerance over for behandling (26%) og progression (14%).

Det primære effektivitetsendepunkt for undersøgelsen var progressionsfri overlevelse (PFS). Progression blev defineret som nogen af ​​følgende begivenheder: progression til accelereret fase- eller eksplosionskrise (AP/BC) dødstab af CHR eller MCYR eller hos patienter, der ikke opnåede en CHR en stigende WBC på trods af passende terapeutisk behandling. Protokollen specificerede, at progressionsanalysen ville sammenligne hensigten med at behandle (ITT) -population: patienter, der blev randomiseret til at modtage Gleevec, blev sammenlignet med patienter, der blev randomiseret til at modtage IFN. Patienter, der krydsede før progression, blev ikke censureret på tidspunktet for krydsning og begivenheder, der forekom hos disse patienter efter kryds, blev tilskrevet den originale randomiserede behandling. Den estimerede grad af progressionsfri overlevelse ved 84 måneder i ITT-befolkningen var 81,2% [95% CI: 78 85] i Gleevec-armen og 60,6% [56 65] i IFN-armen (P mindre end 0,0001 log-rank test) (figur 1). Med 7 års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionsbegivenheder i Gleevec -armen: 37 (6,7%) progression til AP/BC 31 (5,6%) tab af MCYR 15 (2,7%) tab af CHR eller stigning i WBC og 10 (1,8%) CML -uafhængige dødsfald. I modsætning hertil var der 165 (29,8%) begivenheder i IFN ARA-C-armen, hvoraf 130 forekom under førstelinjebehandling med IFN-ARA-C. Den estimerede hastighed af patienter fri for progression til accelereret fase (AP) eller eksplosionskrise (BC) ved 84 måneder var 92,5% [90 95] i Gleevec -armen sammenlignet med 85,1% [82 89] (P mindre end eller lig med 0,001) i IFN -armen (figur 2). De årlige satser for enhver progressionsbegivenhed er faldet med tiden på terapi. The probability of remaining progression free at 60 months was 95% for patients who were in complete cytogenetic response (CCyR) with molecular response (greater than or equal to 3 log reduction in BCR-ABL transcripts as measured by quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction) at 12 months compared to 89% for patients in CCyR but without a major molecular response and 70% in patients who were not in CCyR at this time point (P mindre end 0,001).

Figur 1: Progression Free Survival (ITT -princip)

Figur 2: Tid til progression til AP eller BC (ITT -princip)

I alt 71 (12,8%) og 85 (15,4%) patienter døde i henholdsvis Gleevec og IFN ARA-C-gruppen. Efter 84 måneder er den estimerede samlede overlevelse 86,4% (83 90) mod 83,3% (80 87) i henholdsvis den randomiserede Gleevec og IFN ARA-C-gruppen (P = 0,073 log-rank test). Fareforholdet er 0,750 med 95% Cl 0,547-1,028. Denne tid-til-begivenhed-endepunkt kan blive påvirket af den høje crossover-hastighed fra IFN ARA-C til Gleevec. Major cytogenetisk respons Hematologisk responsevaluering af minimal resterende sygdom (molekylær respons) tid til accelereret fase eller eksplosionskrise og overlevelse var de vigtigste sekundære endepunkter. Responsdata er vist i tabel 18. Komplet hæmatologisk respons Major cytogenetisk respons, og CCYR var også statistisk signifikant højere i Gleevec-armen sammenlignet med IFN-ara-armen (ingen krydsdata overvejet til evaluering af responser). Mediantid til CCYR i de 454 respondenter var 6 måneder (område 2 til 64 måneder 25. til 75. percentiler = 3 til 11 måneder) med 10% af svarene set først efter 22 måneders terapi.

Tabel 18: Svar i nyligt diagnosticeret CML-undersøgelse (84-måneders data)

Molekylær respons blev defineret som følger: I det perifere blod efter 12 måneders behandlingsreduktion på større end eller lig med 3 logaritmer i mængden af ​​BCR-ABL-transkripter (målt ved realtid kvantitativ revers transkriptase PCR-assay) over en standardiseret baseline. Molekylær respons blev kun evalueret i en undergruppe af patienter, der havde en CCYR med 12 måneder eller senere (n = 333). Den molekylære responsrate hos patienter, der havde en CCYR i Gleevec -armen, var 59% efter 12 måneder og 72% efter 24 måneder.

Fysisk funktionel og behandlingsspecifik biologisk responsmodifikator skalaer fra FACT-BRM (funktionel vurdering af kræftterapi-biologisk responsmodifikator) instrument blev anvendt til at vurdere patientrapporterede generelle effekter af interferon-toksicitet hos 1067 patienter med CML i kronisk fase. Efter en måned med terapi til 6 måneders terapi var der et fald på 13% til 21% i medianindekset fra baseline hos patienter, der blev behandlet med IFN, der var i overensstemmelse med øgede symptomer på IFN -toksicitet. Der var ingen åbenbar ændring fra baseline i medianindeks for patienter behandlet med Gleevec.

Et åbent multicenter-randomiseret forsøg (Gleevec versus nilotinib) blev udført for at bestemme effektiviteten af ​​Gleevec versus nilotinib hos voksne patienter med cytogenetisk bekræftet nyligt diagnosticeret PH CML-CP. Patienter var inden for 6 måneder efter diagnosen og var tidligere ubehandlet for CML-CP undtagen for hydroxyurea og/eller anagrelid. Effektiviteten var baseret på i alt 846 patienter: 283 patienter i Gleevec 400 mg en gang daglig gruppe 282 patienter i Nilotinib 300 mg to gange daglig gruppe 281 patienter i Nilotinib 400 mg to gange daglig gruppe.

Medianalderen var 46 år i Gleevec -gruppen og 47 år i begge nilotinib -grupper med 12% 13% og 10% af patienterne større end eller lig med 65 år i alderen i henholdsvis Gleevec 400 mg en gang dagligt Nilotinib 300 mg to gange dagligt og Nilotinib 400 mg to gange daglige behandlingsgrupper. Der var lidt mere mandlige end kvindelige patienter i alle grupper (56% 56% og 62% i Gleevec 400 mg en gang dagligt Nilotinib 300 mg to gange dagligt og nilotinib 400 mg to gange daglige behandlingsgrupper). Mere end 60% af alle patienter var kaukasiske og 25% var asiatiske.

Den primære dataanalyse blev udført, når alle 846 patienter afsluttede 12 måneders behandling eller blev afbrudt tidligere. Efterfølgende analyser blev udført, da patienter afsluttede 24 36 48 og 60 måneders behandling eller blev ophørt tidligere. Mediantiden ved behandling var cirka 61 måneder i alle tre behandlingsgrupper.

Det primære effektivitetsdepunkt var større molekylær respons (MMR) 12 måneder efter studiemedicinens start. MMR blev defineret som mindre end eller lig med 0,1 % BCR-ABL/ABL % ved international skala målt ved RQ-PCR, hvilket svarer til en større end eller lig med 3 log-reduktion af BCR-ABL-transkription fra standardiseret baseline. Effektivitetsendepunkter er sammenfattet i tabel 19.

Tolv patienter i Gleevec -armen gik videre til enten accelereret fase eller eksplosionskriser (7 patienter inden for de første 6 måneder 2 patienter inden for 6 til 12 måneder 2 patienter inden for 12 til 18 måneder og 1 patient inden for 18 til 24 måneder), mens to patienter på Nilotinib -armen gik videre til enten accelereret fase eller eksplosionskrise (begge inden for de første 6 måneder af behandlingen).

Tabel 19: Effektivitet (MMR og CCYR) af Gleevec sammenlignet med nilotinib i nyligt diagnosticeret PH CML-CP

Efter 60 måneder blev MMR opnået med 60% af patienterne på Gleevec og 77% af patienterne på nilotinib.

Median samlet overlevelse blev ikke nået i nogen af ​​armen. På tidspunktet for den 60-måneders endelige analyse var den estimerede overlevelsesrate 91,7% for patienter på Gleevec og 93,7% for patienter på nilotinib.

Sen kronisk fase CML og avanceret scene CML

Tre internationale open-label-enkeltarmsfase 2-undersøgelser blev udført for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​Gleevec hos patienter med PH CML: 1) i den kroniske fase efter svigt i IFN-terapi 2) ved accelereret fasesygdom eller 3) i myeloid blastskrise. Cirka 45% af patienterne var kvinder og 6% var sorte. I kliniske studier var 38% til 40% af patienterne større end eller lig med 60 år og 10% til 12% af patienterne var større end eller lig med 70 år.

Kronisk fase forudgående interferon-alfa-behandling

532 patienter blev behandlet ved en startdosis på 400 mg; Dosisoptrapning til 600 mg var tilladt. Patienterne blev distribueret i tre hovedkategorier i henhold til deres respons på tidligere interferon: manglende opnåelse af (inden for 6 måneder) eller tab af en komplet hæmatologisk respons (29%) manglende opnåelse (inden for 1 år) eller tab af en større cytogenetisk respons (35%) eller intolerance over for interferon (36%). Patienter havde modtaget en median på 14 måneders tidligere IFN -terapi i doser større end eller lig med 25 x 106 enheder/uge og var alle i sen kronisk fase med en median tid fra diagnose på 32 måneder. Effektivitet blev evalueret på grundlag af hæmmatologisk respons og ved knoglemarvsundersøgelser for at vurdere hastigheden for større cytogenetisk respons (op til 35% pH -metafaser) eller CCYR (0% pH -metafaser). Median behandlingsvarighed var 29 måneder med 81% af patienterne behandlet for større end eller lig med 24 måneder (maksimal = 31,5 måneder). Effektivitetsresultater rapporteres i tabel 20. Bekræftet større cytogenetiske responsrater var højere hos patienter med IFN -intolerance (66%) og cytogenetisk svigt (64%) end hos patienter med hæmatologisk svigt (47%). Hæmatologisk respons blev opnået hos 98% af patienterne med cytogenetisk svigt 94% af patienterne med hæmatologisk svigt og 92% af IFN-intolerante patienter.

Accelereret fase

235 patienter med accelereret fasesygdom blev tilmeldt. Disse patienter opfyldte et eller flere af følgende kriterier: større end eller lig med 15% - mindre end 30% sprængninger i PB eller BM; større end eller lig med 30% sprængninger promyelocytter i PB eller BM; større end eller lig med 20% basofiler i PB; og mindre end 100 x 10⁹/L platelets. The first 77 patients were started at 400 mg with the remaining 158 patients starting at 600 mg.

Effektiviteten blev primært evalueret på grundlag af hæmmatologisk respons, der blev rapporteret som enten fuldstændig hæmatologisk respons, intet bevis for leukæmi (dvs. clearance af eksplosioner fra marv og blod, men uden en fuld perifer blodgenvinding som for komplette responser) eller tilbage til kronisk fase CML. Cytogenetiske responser blev også evalueret. Medianbehandlingsvarigheden var 18 måneder med 45% af patienterne behandlet for større end eller lig med 24 måneder (maksimal = 35 måneder). Effektivitetsresultater rapporteres i tabel 20. Responsrater i accelereret fase CML var højere for 600 mg dosisgruppen end for 400 mg -gruppen: hæmatologisk respons (75% mod 64%) bekræftede og ikke bekræftede større cytogenetisk respons (31% mod 19%).

Myeloid eksplosionskrise

260 patienter med myeloide eksplosionskrise blev tilmeldt. Disse patienter havde større end eller lig med 30% sprængninger i PB eller BM og/eller ekstramedullært involvering bortset fra milt eller lever; 95 (37%) havde modtaget tidligere kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller eksplosionskrise (forbehandlede patienter), hvorimod 165 (63%) ikke havde (ubehandlede patienter). De første 37 patienter blev startet ved 400 mg; De resterende 223 patienter blev startet ved 600 mg. Effektiviteten blev primært evalueret på grundlag af hastighed af hæmatologisk respons rapporteret som enten fuldstændig hæmatologisk respons intet bevis for leukæmi eller tilbagevenden til kronisk fase CML ved anvendelse af de samme kriterier som for undersøgelsen i accelereret fase. Cytogenetiske responser blev også vurderet. Medianbehandlingsvarigheden var 4 måneder med 21% af patienterne, der blev behandlet for større end eller lig med 12 måneder og 10% for større end eller lig med 24 måneder (maksimal = 35 måneder). Effektivitetsresultater rapporteres i tabel 20. Den hæmatologiske responsrate var højere hos ubehandlede patienter end hos behandlede patienter (henholdsvis 36% mod 22%) og i gruppen, der modtog en initial dosis på 600 mg snarere end 400 mg (33% mod 16%). Den bekræftede og ubekræftede større cytogenetiske responsrate var også højere for dosisgruppen på 600 mg end for 400 mg dosisgruppen (17% mod 8%).

Tabel 20: Respons ved kroniske myeloide leukæmiundersøgelser

Mediantiden til hæmatologisk respons var 1 måned. I sen kronisk fase CML med en median tid fra diagnose af 32 måneder anslåede 87,8% af patienterne, der opnåede MCYR, opretholdt deres respons 2 år efter at have opnået deres første respons. Efter 2 års behandling var anslået 85,4% af patienterne fri for progression til AP eller BC og estimeret den samlede overlevelse var 90,8% [88,3 93,2]. I accelereret fase var median varighed af hæmatologisk respons 28,8 måneder for patienter med en initial dosis på 600 mg (16,5 måneder for 400 mg). Anslået 63,8% af patienterne, der opnåede MCYR, var stadig i respons 2 år efter opnåelse af den første respons. Medianoverlevelsen var 20,9 [13,1 34,4] måneder for 400 mg -gruppen og blev endnu ikke nået til 600 mg -gruppen (P = 0,0097). Anslået 46,2% [34,7 57,7] mod 65,8% [58,4 73,3] af patienterne var stadig i live efter 2 års behandling i henholdsvis 400 mg mod 600 mg dosisgrupper. I eksplosionskrise er den estimerede medianvarighed af hæmatologisk respons 10 måneder. Anslået 27,2% [16,8 37,7] af hæmatologiske respondenter opretholdt deres respons 2 år efter at have opnået deres oprindelige respons. Medianoverlevelse var 6,9 [5,8 8,6] måneder, og anslået 18,3% [13,4 23,3] af alle patienter med eksplosionskrise var i live 2 år efter studiets start.

Resultaterne af effektiviteten var ens hos mænd og kvinder og hos patienter yngre og ældre end 65 år. Svarene blev set hos sorte patienter, men der var for få sorte patienter til at tillade en kvantitativ sammenligning.

Pædiatrisk CML

I alt 51 pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev tilmeldt et åbent multicenter-enkeltarms-fase 2-forsøg. Patienter blev behandlet med Gleevec 340 mg/m²/dag uden afbrydelser i fravær af dosisbegrænsende toksicitet. Komplet hæmatologisk respons (CHR) blev observeret hos 78% af patienterne efter 8 ugers terapi. Den komplette cytogenetiske responsrate (CCYR) var 65% sammenlignelig med de resultater, der blev observeret hos voksne. Derudover blev delvis cytogenetisk respons (PCYR) observeret i 16%. Størstedelen af ​​patienter, der opnåede en CCYR, udviklede CCYR mellem måneder 3 og 10 med en median tid til respons baseret på Kaplan-Meier-estimatet på 6,74 måneder. Patienter fik lov til at blive fjernet fra protokolbehandling for at gennemgå alternativ terapi, herunder hæmatopoietisk stamcelletransplantation. 32 børn modtog stamcelletransplantation. Af de 31 børn 5 blev transplanteret efter sygdomsprogression ved undersøgelse og 1 trak sig tilbage fra undersøgelsen under behandling af den første uge og modtog transplantation ca. 4 måneder efter tilbagetrækning. Femogtyve børn trak sig tilbage fra protokolleterapi for at gennemgå stamcelletransplantation efter at have modtaget en median på 9 otteogtyve dages kurser (rækkevidde 4 til 24). Af de 25 patienter havde 13 (52%) CCYR og 5 (20%) havde PCYR i slutningen af ​​protokolbehandlingen.

En open-label-enkeltarmundersøgelse tilmeldte 14 pædiatriske patienter med pH-kronisk fase CML tilbagevendende efter stamcelletransplantation eller resistent over for interferon-alfa-terapi. Disse patienter havde ikke tidligere modtaget Gleevec og varierede i alderen fra 3 til 20 år gamle; 3 var 3 til 11 år gamle 9 var 12 til 18 år gamle og 2 var større end 18 år gamle. Patienter blev behandlet i doser på 260 mg/m²/dag (n = 3) 340 mg/m²/dag (n = 4) 440 mg/m²/dag (n = 5) og 570 mg/m²/dag (n = 2). I de 13 patienter, for hvilke cytogenetiske data er tilgængelige 4 opnåede en vigtig cytogenetisk respons 7 opnåede en CCYR og 2 havde en minimal cytogenetisk respons.

I en anden undersøgelse 2 af 3 patienter med pH-kronisk fase CML-resistent over for interferon-alfa-terapi opnåede en CCYR i doser på 242 og 257 mg/m²/dag.

Akut lymfoblastisk leukæmi

I alt 48 Philadelphia -kromosom -positive akutte lymfoblastiske leukæmi (PH ALL) patienter med tilbagefaldt/ildfast sygdom blev undersøgt 43, hvoraf modtog den anbefalede Gleevec -dosis på 600 mg/dag. Derudover modtog 2 patienter med tilbagefaldt/ildfast PH alle Gleevec 600 mg/dag i en fase 1 -undersøgelse.

Bekræftede og ubekræftede hæmatologiske og cytogenetiske responsrater for de 43 tilbagefaldte/ildfaste PH -pH -undersøgelsespatienter, og for de 2 fase 1 -patienter er vist i tabel 21. Medianvarigheden af ​​hæmatologisk respons var 3,4 måneder, og den median varighed af MCYR var 2,3 måneder.

Tabel 21: Effekt af Gleevec på tilbagefaldt/ildfast pH -alle

Pædiatrisk alt

Pædiatriske og unge voksne patienter med meget høj risiko alle defineret som dem med en forventet 5-årig begivenhedsfri overlevelse (EFS) mindre end 45% blev tilmeldt efter induktionsterapi på et multicenter ikke-randomiseret kooperativ gruppepilotprotokol.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gleevec (340 mg/m²/dag) i kombination med intensiv kemoterapi blev evalueret i en undergruppe af patienter med pH ALL. Protokollen omfattede intensiv kemoterapi og hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter 2 kurser med kemoterapi for patienter med en passende HLA-matchet familiedonor. Der var 92 støtteberettigede patienter med PH alle tilmeldte. Medianalderen var 9,5 år (1 til 21 år: 2,2% mellem 1 og mindre end 2 år 56,5% mellem 2 og mindre end 12 år 34,8% mellem 12 og mindre end 18 år og 6,5% mellem 18 og 21 år). Fireogtres procent var mandlige 75% var hvide 9% var asiatiske/stillehavsø og 5% var sorte. I 5 på hinanden følgende kohorter af patienter blev Gleevec -eksponering systematisk forøget med tidligere introduktion og langvarig varighed. Kohort 1 modtog den laveste intensitet, og kohort 5 modtog den højeste intensitet af Gleevec -eksponering.

Der var 50 patienter med PH, der alle blev tildelt kohort 5, som alle modtog Gleevec plus kemoterapi; 30 blev udelukkende behandlet med kemoterapi og Gleevec, og 20 modtog kemoterapi plus Gleevec og gennemgik derefter hæmatopoietisk stamcelletransplantation efterfulgt af yderligere Gleevec -behandling. Patienter i kohort 5 behandlet med kemoterapi modtog kontinuerlig daglig eksponering for Gleevec, der begyndte i det første forløb efter induktionskemoterapi, der fortsætter gennem vedligeholdelsescyklusser 1 til 4 kemoterapi. Under vedligeholdelsescyklusser blev 5 til 12 Gleevec administreret 28 dage ud af 56 -dages cyklus. Patienter, der gennemgik hæmatopoietisk stamcelletransplantation, modtog 42 dages Gleevec før HSCT og 28 uger (196 dage) af Gleevec efter den umiddelbare posttransplantationsperiode. De estimerede 4-årige EF'er hos patienter i kohort 5 var 70% (95% CI: 54 81). Den median opfølgningstid for EFS ved dataafbrydelse i kohort 5 var 40,5 måneder.

Myelodysplastic/myeloproliferative sygdomme

Et åbent multicenter-fase 2-klinisk forsøg blev udført test af Gleevec i forskellige populationer af patienter, der lider af livstruende sygdomme, der er forbundet med ABL KIT eller PDGFR-protein-tyrosinkinaser. Denne undersøgelse omfattede 7 patienter med MDS/MPD. Disse patienter blev behandlet med Gleevec 400 mg dagligt. Aldrene for de tilmeldte patienter varierede fra 20 til 86 år. Yderligere 24 patienter med MDS/MPD i alderen 2 til 79 år blev rapporteret i 12 offentliggjorte sagsrapporter og en klinisk undersøgelse. Disse patienter modtog også Gleevec i en dosis på 400 mg dagligt med undtagelse af tre patienter, der modtog lavere doser. Af den samlede population af 31 patienter, der blev behandlet for MDS/MPD 14 (45%), opnåede en komplet hæmatologisk respons og 12 (39%) en vigtig cytogenetisk respons (inklusive 10 med en CCYR). Seksten patienter havde en translokation, der involverede kromosom 5Q33 eller 4Q12, hvilket resulterede i et PDGFR-gen-arrangement. Alle disse patienter reagerede hæmatologisk (13 fuldstændigt). Cytogenetisk respons blev evalueret hos 12 ud af 14 patienter, som alle reagerede (10 patienter fuldstændigt). Kun 1 (7%) ud af de 14 patienter uden en translokation, der var forbundet med PDGFR-gen-arrangement, opnåede en komplet hæmatologisk respons, og ingen opnåede en vigtig cytogenetisk respons. En yderligere patient med et PDGFR-gen-arrangement i molekylær tilbagefald efter knoglemarvstransplantation reagerede molekylært. Median varighed af terapi var 12,9 måneder (0,8 til 26,7) hos de 7 patienter, der blev behandlet i fase 2 -undersøgelsen og varierede mellem 1 uge og mere end 18 måneder hos reaktion på patienter i den offentliggjorte litteratur. Resultaterne findes i tabel 22. Responsevarigheder af fase 2 -undersøgelsespatienter varierede fra 141 dage til 457 dage.

Tabel 22: Svar i MDS/MPD

Aggressiv systemisk mastocytose

En open-label multicenter fase 2-undersøgelse blev udført test af Gleevec i forskellige populationer af patienter med livstruende sygdomme forbundet med ABL KIT eller PDGFR-protein-tyrosinkinaser. Denne undersøgelse omfattede 5 patienter med ASM behandlet med 100 mg til 400 mg Gleevec dagligt. Disse 5 patienter varierede fra 49 til 74 år. Foruden disse 5 patienter beskriver 10 offentliggjorte sagsrapporter og caseserie brugen af ​​Gleevec hos 23 yderligere patienter med ASM i alderen 26 til 85 år, der også modtog 100 mg til 400 mg Gleevec dagligt.

Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 20 af de 28 ASM -patienter behandlet med Gleevec fra de offentliggjorte rapporter og i fase 2 -undersøgelsen. Syv af disse 20 patienter havde FIP1L1-PDGFRa; Fusionskinase (eller Chic2 -deletion). Patienter med denne cytogenetiske abnormitet var overvejende mænd og havde eosinophilia forbundet med deres systemiske mastcellesygdom. To patienter havde en KIT-mutation i den juxtamembrane-region (en Phe522Cys og en K509i), og fire patienter havde en D816V C-Kit-mutation (ikke betragtet som følsom over for Gleevec) en med samtidig CML.

Af de 28 patienter, der blev behandlet for ASM 8 (29%), opnåede en komplet hæmatologisk respons og 9 (32%) en delvis hæmatologisk respons (PHR) (61%samlet responsrate). Median varighed af Gleevec -terapi for de 5 ASM -patienter i fase 2 -undersøgelsen var 13 måneder (område 1,4 til 22,3 måneder) og mellem 1 måned og mere end 30 måneder i de svarende patienter, der var beskrevet i den offentliggjorte medicinske litteratur. Et resumé af responsraterne til Gleevec i ASM er tilvejebragt i tabel 23. Responsvarigheder for litteraturpatienter varierede fra 1 til 30 måneder.

Tabel 23: Svar i ASM

Gleevec has not been shown to be effective in patients with less aggressive forms of systemic mastocytosis (SM). Gleevec is therefore not recommended for use in patients with cutaneous mastocytosis indolent systemic mastocytosis (smoldering SM or isolated bone marrow mastocytosis) SM with an associated clonal hematological non-mast cell lineage disease mast cell leukemia mast cell sarcoma or extracutaneous mastocytoma. Patients that harbor the D816V -mutation of c-Kit are not sensitive to Gleevec and should not receive Gleevec.

Hypereosinofil syndrom/kronisk eosinofil leukæmi

En åben mærket multicenter fase 2-undersøgelse blev udført test af Gleevec i forskellige populationer af patienter med livsdevækkende sygdomme forbundet med ABL KIT eller PDGFR-protein-tyrosinkinaser. Denne undersøgelse omfattede 14 patienter med hypereosinofil syndrom/kronisk eosinofil leukæmi (HES/CEL). HES -patienter blev behandlet med 100 mg til 1000 mg Gleevec dagligt. Aldrene for disse patienter varierede fra 16 til 64 år. Yderligere 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år blev rapporteret i 35 offentliggjorte sagsrapporter og sagserier. Disse patienter modtog Gleevec i doser på 75 mg til 800 mg dagligt. Hæmatologiske responsrater er sammenfattet i tabel 24. Responsevarigheder for litteraturpatienter varierede fra 6 uger til 44 måneder.

Tabel 24: Svar i hes/cel

Dermatofibrosarcoma ProTuberans

Dermatofibrosarcoma ProTuberans (DFSP) is a cutaneous soft tissue sarcoma. It is characterized by a translocation of chromosomes 17 and 22 that results in the fusion of the collagen type 1 alpha 1 gene and the PDGF B gene.

En åben mærket multicenter fase 2-undersøgelse blev udført test af Gleevec i en forskelligartet population af patienter med livsinterende sygdomme forbundet med ABL KIT eller PDGFR-protein-tyrosinkinaser. Denne undersøgelse omfattede 12 patienter med DFSP, der blev behandlet med Gleevec 800 mg dagligt (aldersområde 23 til 75 år). DFSP var metastatisk lokalt tilbagevendende efter den første kirurgiske resektion og betragtes ikke som tilgængelig til yderligere operation på tidspunktet for studieindtastningen. Yderligere 6 DFSP -patienter, der er behandlet med Gleevec, rapporteres i 5 offentliggjorte sagsrapporter om deres aldre fra 18 måneder til 49 år. Den samlede befolkning, der blev behandlet for DFSP, omfatter derfor 18 patienter 8 af dem med metastatisk sygdom. De voksne patienter rapporteret i den offentliggjorte litteratur blev behandlet med enten 400 mg (4 tilfælde) eller 800 mg (1 sag) Gleevec dagligt. En enkelt pædiatrisk patient modtog 400 mg/m²/dagligt steg efterfølgende til 520 mg/m²/dagligt. Ti patienter havde PDGF B -genarrangement 5 havde ingen tilgængelig cytogenetik, og 3 havde komplekse cytogenetiske abnormiteter. Svar på behandling er beskrevet i tabel 25.

interagerer ingefær med medicin

Tabel 25: Svar i DFSP

Tolv af disse 18 patienter opnåede enten en komplet respons (7 patienter) eller blev gjort sygdomsfri ved operation efter en delvis respons (5 patienter inklusive et barn) for en samlet komplet responsrate på 67%. Yderligere 3 patienter opnåede en delvis respons for en samlet responsrate på 83%. Af de 8 patienter med metastatisk sygdom reagerede fem (62%) tre af dem fuldstændigt (37%). For de 10 undersøgelsespatienter med PDGF B -genarrangement var der 4 komplette og 6 delvise responser. Den medianvarighed af respons i fase 2 -undersøgelsen var 6,2 måneder med en maksimal varighed på 24,3 måneder, mens den i den offentliggjorte litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Gastrointestinale stromale tumorer

Uansættelig og/eller ondartet metastatisk kernen

To åbne randomiserede multinationale fase 3-undersøgelser blev udført hos patienter med uanvendelig eller metastatisk malign GIST. De to undersøgelsesdesign var ens, hvilket tillader en foruddefineret kombineret analyse af sikkerhed og effektivitet. I alt 1640 patienter blev tilmeldt de to undersøgelser og randomiseret 1: 1 for at modtage enten 400 mg eller 800 mg oralt dagligt dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter i den 400 mg daglige behandlingsgruppe, der oplevede sygdomsprogression, fik lov til at overgå til at modtage behandling med 800 mg dagligt. Undersøgelserne var designet til at sammenligne responsrater progression-fri overlevelse og samlet overlevelse mellem dosisgrupperne. Medianalder ved patientindtræden var 60 år. Hannerne udgjorde 58% af de tilmeldte patienter. Alle patienter havde en patologisk diagnose af CD117 -positive uanvendelige og/eller metastatiske maligne GIST.

Det primære mål med de to undersøgelser var at evaluere enten progressionsfri overlevelse (PFS) med et sekundært mål om samlet overlevelse (OS) i en undersøgelse eller samlet overlevelse med et sekundært mål for PFS i den anden undersøgelse. En planlagt analyse af både OS og PFS fra de kombinerede datasæt fra disse to undersøgelser blev udført. Resultater fra denne kombinerede analyse er vist i tabel 26.

Tabel 26: Samlet overlevelsesprogression-fri overlevelse og tumorresponsrater i fase 3 Gist-forsøg

Median follow up for the combined studies was 37.5 months. There were no observed differences in overall survival between the treatment groups (p = 0.98). Patients who crossed over following disease progression from the 400 mg/day treatment group to the 800 mg/day treatment group (n = 347) had a 3.4 month median and a 7.7 month mean exposure to Gleevec following crossover.

En open-label multinationel fase 2-undersøgelse blev udført hos patienter med KIT (CD117) positive uanvendelige eller metastatiske maligne GIST. I denne undersøgelse blev 147 patienter tilmeldt og randomiseret til at modtage enten 400 mg eller 600 mg oralt hver dag i op til 36 måneder. Det primære resultat af undersøgelsen var objektiv responsrate. Tumorer blev pålagt at være målbare ved indgangen på mindst et sted med sygdom og responskarakterisering var baseret på Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterier. Der var ingen forskelle i responsrater mellem de 2 dosisgrupper. Svarprocenten var 68,5% for 400 mg -gruppen og 67,6% for 600 mg -gruppen. Mediantiden til respons var 12 uger (rækkevidde var 3 til 98 uger), og den estimerede medianvarighed af responsen er 118 uger (95% CI: 86 ikke nået).

Adjuvansbehandling af GIST

I adjuvansindstillingen blev Gleevec undersøgt i et multicenter dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret forsøg, der involverede 713 patienter (undersøgelse 1). Patienter blev randomiseret en til en til Gleevec ved 400 mg/dag eller matchende placebo i 12 måneder. Aldrene for disse patienter varierede fra 18 til 91 år. Patienter blev inkluderet, der havde en histologisk diagnose af primær GIST, der udtrykker KIT -protein ved immunokemi og en tumorstørrelse større end eller lig med 3 cm i maksimal dimension med fuldstændig bruttobear af primær kerne inden for 14 til 70 dage før registrering.

Gentagelsesfri overlevelse (RFS) blev defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for tilbagefald eller død af enhver årsag. I en planlagt midlertidig analyse var medianopfølgningen 15 måneder hos patienter uden en RFS -begivenhed; Der var 30 RFS-begivenheder i den 12-måneders Gleevec-arm sammenlignet med 70 RFS-begivenheder i placebo-armen med et fareforhold på 0,398 (95% CI: 0,259 0,610) P mindre end 0,0001. Efter den foreløbige analyse af RFS 79 af de 354 patienter, der oprindeligt var randomiseret til placebo-armen, var berettigede til at krydse over til den 12-måneders Gleevec-arm. Tooghalvfjerds af disse 79 patienter krydsede derefter til Gleevec-terapi. I en opdateret analyse var medianopfølgningen for patienter uden en RFS-begivenhed 50 måneder. Der var 74 (21%) RFS-begivenheder i den 12-måneders Gleevec-arm sammenlignet med 98 (28%) begivenheder i placebo-armen med et fareforhold på 0,718 (95%CI: 0,531-0,971) (figur 3). Den medianopfølgning for OS hos patienter, der stadig lever, var 61 måneder. Der var 26 (7%) og 33 (9%) dødsfald i henholdsvis 12-måneders Gleevec og placebo-arme med et fareforhold på 0,816 (95%CI: 0,488-1,365).

Figur 3: Undersøgelse 1 Gentagelsesfri overlevelse (ITT-befolkning)

En anden randomiseret multicenter åben mærket fase 3-forsøg i adjuvansindstillingen (undersøgelse 2) sammenlignede 12 måneders Gleevec-behandling med 36 måneders Gleevec-behandling ved 400 mg/dag hos voksne patienter med kit (CD117) positive GIST efter kirurgisk resektion med en af ​​følgende: tumordiameter større end 5 cm og mitotisk antal over 5/50 høje effektfelt (HP) eller tumme Diameter, større end 10 år 10. CM og ethvert mitotisk antal eller tumor af enhver størrelse med mitotisk antal større end 10/50 hpf eller tumorer sprang ind i peritonealt hulrum. Der var i alt 397 patienter randomiseret i forsøget med 199 patienter på 12-måneders behandlingsarm og 198 patienter på den 36-måneders behandlingsarm. Medianalderen var 61 år (område 22 til 84 år).

RFS blev defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for tilbagefald eller død af enhver årsag. Medianopfølgningen for patienter uden en RFS-begivenhed var 42 måneder. Der var 84 (42%) RFS-begivenheder i 12-måneders behandlingsarm og 50 (25%) RFS-begivenheder i den 36-måneders behandlingsarm. Seksogtredive måneder med Gleevec-behandling forlængede signifikant RFS sammenlignet med 12 måneders Gleevec-behandling med et fareforhold på 0,46 (95% CI: 0,32 0,65) P mindre end 0,0001 (figur 4).

Den medianopfølgning for samlet overlevelse (OS) hos patienter, der stadig lever, var 48 måneder. Der var 25 (13%) dødsfald i 12-måneders behandlingsarm og 12 (6%) dødsfald i den 36-måneders behandlingsarm. Seksogtredive måneder med Gleevec-behandling var signifikant forlænget OS sammenlignet med 12 måneders Gleevec-behandling med et fareforhold på 0,45 (95% CI: 0,22 0,89) P = 0,0187 (figur 5).

Figur 4: Undersøgelse 2 tilbagefaldsfri overlevelse (ITT-befolkning)

Figur 5: Undersøgelse 2 samlet overlevelse (ITT -befolkning)

Referencer

OSHA farlige stoffer. OSHA. [Tilgået den 20. september 2013 fra https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html]

Patientinformation til Gleevec

Dosering og administration

Rådgiver patienter om at tage Gleevec nøjagtigt som foreskrevet for ikke at ændre deres dosis eller at stoppe med at tage Gleevec, medmindre de bliver bedt om at gøre det af deres læge. Hvis patienten gik glip af en dosis af Gleevec, skulle patienten tage den næste planlagte dosis på det regelmæssige tidspunkt. Patienten skal ikke tage to doser på samme tid. Rådgive patienter om at tage Gleevec med et måltid og et stort glas vand [se Dosering og administration ].

Væskeopbevaring og ødemer

Informer patienter om muligheden for at udvikle ødemer og væskeopbevaring. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis der opstår uventet hurtig vægtøgning [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om muligheden for at udvikle abnormiteter i leverfunktionen og alvorlig levertoksicitet. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis der opstår tegn på leversvigt inklusive gulsot Anorexia blødning eller blå mærker [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet And Breastfeeding

Rådgive patienter om at informere deres læge, om de er eller tro, at de kan være gravide. Rådgiv kvinder om reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravide, mens de tager Gleevec. Kvindelige patienter med reproduktiv potentiale, der tager Gleevec, bør bruge meget effektiv prævention under behandlingen og i fjorten dage efter at have stoppet behandlingen med Gleevec [se Brug i specifikke populationer ]. Avoid breastfeeding during treatment and for 1 month after the last dose [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Gleevec and certain other medicines such as warfarin erythromycin and phenytoin including over-the-counter medications such as herbal products can interact with each other. Advise patients to tell their doctor if they are taking or plan to take iron supplements. Avoid grapefruit juice and other foods known to inhibit CYP3A4 while taking Gleevec [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pædiatrisk

Rådgiv patienter om, at væksthæmning er rapporteret hos børn og præ-ungdommidler, der modtager Gleevec. De langsigtede virkninger af langvarig behandling med Gleevec på vækst hos børn er ukendte. Overvåg derfor nøje vækst hos børn under Gleevec -behandling [se Advarsler og forholdsregler ].

Kørsel og brug af maskiner

Rådgiv patienter om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller somnolens under behandling med Gleevec. FORSIGTIGE Patienter om at køre en bil eller betjent maskiner [se Advarsler og forholdsregler ].