Beskrivelse for Zofran

Den aktive ingrediens i Zofran-tabletter og Zofran oral opløsning er ondsetronhydrochlorid som dihydrat den racemiske form af Ondansetron og et selektivt blokeringsmiddel for serotonin 5-HT₃ receptortype. Kemisk er det (±) 1 2 3 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-en monohydrochlorid-dihydrat. Det har følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c₁₈H₁₉N₃O · HCl · 2H₂O Repræsenterer en molekylvægt på 365,9.

Ondansetron hydrochlorid-dihydrat er et hvidt til off-white pulver, der er opløseligt i vand og normal saltvand.

Den aktive ingrediens i Zofran ODT oralt opløsning af tabletter er OndanSetron-base den racemiske form for OndanSetron og et selektivt blokeringsmiddel for serotonin 5-HT₃ receptortype. Kemisk er det (±) 1 2 3 9Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one. Det har følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c₁₈H₁₉N₃O Repræsenterer en molekylvægt på 293,4.

Hver 4-mg zofran-tablet til oral administration indeholder ondancetron-hydrochlorid-dihydrat svarende til 4 mg ondetron. Hver 8-mg Zofran-tablet til oral administration indeholder OndanSetron-hydrochlorid-dihydrat svarende til 8 mg ondansetron. Hver tablet indeholder også de inaktive ingredienser hypromellose jernoxid gul (kun 8 mg tablet) lactose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose pregelatiniseret stivelsestriacetin og titandioxid.

Hver 4-mg zofran ODT oralt opløsende tablet til oral administration indeholder 4 mg onDanSetron-base. Hver 8-mg Zofran ODT oralt opløsende tablet til oral administration indeholder 8 mg onDanSetron-base. Hver Zofran ODT -tablet indeholder også de inaktive ingredienser aspartam gelatin mannitol methylparaben natrium propylparaben natrium og jordbærsmag. Zofran ODT-tabletter er en frysetørret oralt indgivet formulering af OndanSetron, der går i stykker på tungen og ikke kræver vand for at hjælpe opløsning eller sluge.

Hver 5 ml zofran -oral opløsning indeholder 5 mg ondetronhydrochlorid -dihydratækvivalent til 4 mg onDanSetron. Zofran oral opløsning indeholder de inaktive ingredienser citronsyre vandfri oprenset vandnatriumbenzoatnatriumcitrat sorbitol og jordbærsmag.

Anvendelser til Zofran

Zofran er indikeret til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med:

• Meget emetogen kræftkemoterapi inklusive cisplatin større end eller lig med 50 mg/m²
• Indledende og gentagne kurser med moderat emetogen kræftkemoterapi
• Strålebehandling hos patienter, der får enten total kropsbestråling med en enkelt højdosisfraktion til maven eller daglige fraktioner til maven

Zofran er også indikeret til forebyggelse af postoperativ kvalme og/eller opkast.

Dosering til Zofran

Dosering

De anbefalede doseringsregimer for voksne og pædiatriske patienter er beskrevet i henholdsvis tabel 1 og tabel 2.

Tilsvarende doser af Zofran -tabletter Zofran ODT^® Oralt opløsning af tabletter og zofran oral opløsning kan anvendes ombytteligt.

Tabel 1: Voksen anbefalet doseringsregime til forebyggelse af kvalme og opkast

Tabel 2: Pædiatrisk anbefalet doseringsregime til forebyggelse af kvalme og opkast

Dosering In Lever Impairment

Hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-score på 10 eller større) overstiger ikke en samlet daglig dosis på 8 mg [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

Administrationsinstruktioner til Zofran ODT oralt opløsning af tabletter

Forsøg ikke at skubbe Zofran ODT oralt opløsende tabletter gennem foliebackingen. Med tørre hænder skræl den foliebacks tilbage på 1 blister og fjern tabletten forsigtigt. Placer straks Zofran ODT oralt opløsende tablet på toppen af ​​tungen, hvor den vil opløses på få sekunder og derefter sluge med spyt. Administration med væske er ikke nødvendig.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Zofran-tabletter er ovale filmbelagte tabletter indgraveret med Zofran på den ene side og fås i følgende styrker:

• 4 mg - hvid tablet med 4 indgraveret på den anden side.
• 8 mg - gul tablet med 8 indgraveret på den anden side.

Zofran ODT oralt opløsning af tabletter er hvide runde og plano-konvekse tabletter tilgængelige i følgende styrker:

• 4 mg - afbosset med Z4 på den ene side.
• 8 mg - afbosset med Z8 på den ene side.

Zofran Oral opløsning 4 mg/5 ml er en klar farveløs til lysegul væske med en karakteristisk jordbær lugt tilgængelig i en 50 ml flaske.

Opbevaring og håndtering

Zofran -tabletter

• 4 mg (onDanSetron hydrochlorid-dihydratækvivalent til 4 mg onDanSetron) er hvide ovale filmbelagte tabletter indgraveret med zofran på den ene side og 4 på den anden i flasker på 30 tabletter ( NDC 0078-0675-15).

Opbevares mellem 2 ° C og 30 ° C (36 ° F og 86 ° F). Beskyt mod lys. Dispens i tæt lysbestandig beholder som defineret i USP.

• 8 mg (onDanSetron hydrochlorid-dihydratækvivalent til 8 mg onDanSetron) er gule ovale filmbelagte tabletter indgraveret med zofran på den ene side og 8 på den anden i flasker på 30 tabletter ( NDC 0078-0676-15).

Opbevares mellem 2 ° C og 30 ° C (36 ° F og 86 ° F). Beskyt mod lys. Dispens i tæt lysbestandig beholder som defineret i USP.

Zofran ODT oralt opløsende tabletter

• 4 mg (som 4 mg ondaSetron base) er hvid runde og plano-konvekse tabletter, NDC 0078-0679-19).
• 8 mg (som 8 mg onDanSetron-base) er hvide runde og plano-konvekse tabletter, NDC 0078-0680-19).

Opbevares mellem 2 ° C og 30 ° C (36 ° F og 86 ° F).

Lactulosedosering til forstoppelse hos voksne

Zofran oral opløsning

• En klar farveløs til lysegul væske med en karakteristisk jordbærlugt indeholder 5 mg ondansetronhydrochlorid-dihydratækvivalent til 4 mg ondetron pr. 5 ml i ravglasflasker på 50 ml med børnebestandige lukninger ( NDC 0078-0677-22).

Opbevar lodret mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F). Beskyt mod lys. Opbevar flasker lodret i kartoner.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Okt 2021

Bivirkninger for Zofran

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Qt forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Serotons syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Myokardisk iskæmi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Maskering af progressiv ileus og gastrisk distension [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Følgende bivirkninger er rapporteret i kliniske forsøg med patienter behandlet med ondsetron den aktive ingrediens i Zofran. Et årsagsforhold til terapi med Zofran var i mange tilfælde uklar.

Forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkast

De mest almindelige bivirkninger rapporteret i større end eller lig med 4% af 300 voksne, der modtager en enkelt 24 mg dosis af zofran oralt i 2 forsøg til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med stærkt emetogen kemoterapi (cisplatin større end eller lig med 50 mg/m²) var: hovedpine (11%) og diarré (4%).

De mest almindelige bivirkninger rapporteret i 4 forsøg hos voksne til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med moderat emetogen kemoterapi (primært cyclophosphamid-baserede regimer) er vist i tabel 3.

Tabel 3: De mest almindelige bivirkninger hos voksne^a Til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med moderat emetogen kemoterapi [primært cyclophosphamid-baserede regimer] Bivirkning

Mindre almindelige bivirkninger

Centralnervesystem

Ekstrapyramidale reaktioner (mindre end 1% af patienterne).

Lever

Aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) -værdier oversteg det dobbelte af den øvre grænse for normal i ca. 1% til 2% af 723 patienter, der modtog Zofran og cyclophosphamid-baseret kemoterapi i amerikanske kliniske forsøg. Stigningerne var kortvarige og syntes ikke at være relateret til dosis eller varighed af terapi. Ved gentagelseseksponering forekom lignende forbigående forhøjelser i transaminaseværdier i nogle kurser, men symptomatisk lever sygdom forekom ikke. Rollen som kræftkemoterapi i disse biokemiske ændringer er uklar.

Leversvigt og død er rapporteret hos kræftpatienter, der får samtidige medicin, herunder potentielt hepatotoksisk cytotoksisk kemoterapi og antibiotika. Leversvigtens etiologi er uklar.

udvækst

Udslæt (ca. 1% af patienterne).

Andet (mindre end 2%)

Anafylaksi bronchospasm tachycardia angina hypokalemia electrocardiographic alterations vascular occlusive events and grand mal seizures. Except for bronchospasm and anaphylaxis the relationship to Zofran is unclear.

Forebyggelse af strålingsinduceret kvalme og opkast

De mest almindelige bivirkninger (større end eller lig med 2%) rapporteret hos patienter, der fik zofran og samtidig strålebehandling, svarede til dem, der blev rapporteret hos patienter, der fik Zofran og samtidig kemoterapi og var hovedpine -forstoppelse og diarré.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og/eller opkast

De mest almindelige bivirkninger, der er rapporteret hos voksne i forsøg (er) af forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast, er vist i tabel 4. i disse forsøg (er), modtog patienter flere samtidige perioperative og postoperative medicin i begge behandlingsgrupper.

Tabel 4: De mest almindelige bivirkninger hos voksne^a Til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkast

I en crossover -undersøgelse med 25 forsøgspersoner blev hovedpine rapporteret hos 6 forsøgspersoner, der blev administreret Zofran ODT oralt opløsende tablet med vand (24%) sammenlignet med 2 forsøgspersoner indgivet Zofran ODT oralt opløsende tablet uden vand (8%).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af OndanSetron. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær

Arytmier (inklusive ventrikulær og supraventrikulær takykardi for tidlige ventrikulære sammentrækninger og atrieflimmer) Bradycardia-elektrokardiografiske ændringer (inklusive anden grad af hjerteblok QT/QTC-interval-forlængelse og ST-segmentdepression) palpitationer og syncope. Sjældent og overvejende med intravenøs ondancetron forbigående EKG -ændringer, herunder forlængelse af QT -intervallet, er rapporteret.

Myocardial iskæmi blev overvejende rapporteret med intravenøs administration [se Advarsler og forholdsregler ].

Generel

Skylning

Sjældne tilfælde af overfølsomhedsreaktioner undertiden alvorlige (f.eks. Anafylaktiske reaktioner Angioedema Bronchospasm -korthed af åndedræt Hypotension Laryngeal ødemer) er også rapporteret.

Laryngospasm -chok og hjerte -lungearrest har forekommet under allergiske reaktioner hos patienter, der fik injicerbar ondetron.

Hepatobiliary

Leverenzym abnormaliteter.

Lavere åndedræt

Hikke.

Neurologi

Oculogyrisk krise vises alene såvel som med andre dystoniske reaktioner.

Hud

Urticaria Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Øjenlidelser

Tilfælde af kortvarig blindhed overvejende under intravenøs administration er rapporteret. Disse tilfælde af kortvarig blindhed blev rapporteret at løse inden for få minutter op til 48 timer.

Lægemiddelinteraktioner for Zofran

Serotonergiske lægemidler

Serotonin syndrom (inklusive ændret mental status autonom ustabilitet og neuromuskulære symptomer) er beskrevet efter den samtidige anvendelse af 5-HT₃ Receptorantagonister og andre serotonergiske lægemidler inklusive SSRI'er og SNRI'er. Overvåg for fremkomsten af ​​serotoninsyndrom. Hvis der opstår symptomer, ophører Zofran og initierer understøttende behandling [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemidler, der påvirker cytochrome P-450-enzymer

OndanSetron ser ikke ud til at inducere eller hæmme cytochrome P-450 medikamentmetaboliserende enzymsystem i leveren [se Klinisk farmakologi ]. Because ondansetron is metabolized by hepatic cytochrome P450 drug-metabolizing enzymes (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) inducers or inhibitors of these enzymes may change the clearance and hence the half-life of ondansetron. In patients treated with potent inducers of CYP3A4 (i.e. phenytoin carbamazepine and rifampin) the clearance of ondansetron was significantly increased and ondansetron blood concentrations were decreased. However on the basis of available data no dosage adjustment for Zofran is recommended for patients on these drugs [see Klinisk farmakologi ].

Tramadol

Selvom der ikke er observeret nogen farmakokinetisk lægemiddelinteraktion mellem ondsetron og tramadol, indikerer data fra 2 små forsøg, at når det bruges sammen, kan Zofran øge patientstyret administration af tramadol. Overvåg patienter for at sikre tilstrækkelig smertekontrol, når OndanSetron administreres med tramadol.

Kemoterapi

Carmustine -etoposid og cisplatin påvirker ikke farmakokinetikken i OndanSetron.

I et crossover-forsøg hos 76 pædiatriske patienter øgede intravenøs ondsetron ikke systemiske koncentrationer af højdosis methotrexat.

Alfentanil og Atracurium

Zofran ændrer ikke de respiratoriske depressive virkninger produceret af Alfentanil eller graden af ​​neuromuskulær blokade produceret af Atracurium. Interaktioner med generelle eller lokale anæstetika er ikke undersøgt.

Stofmisbrug og afhængighed

Dyrestudier har vist, at OndanSetron ikke diskrimineres som et benzodiazepin, og det erstatter heller ikke benzodiazepiner i direkte afhængighedsundersøgelser.

Advarsler for Zofran

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Zofran

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi og bronchospasme er rapporteret hos patienter, der har udstillet overfølsomhed over for andre selektive 5-HT₃ receptorantagonister. Hvis der forekommer overfølsomhedsreaktioner, ophører brugen af ​​zofran; Behandl straks pr. Standard for pleje og monitor, indtil tegn og symptomer løser [se Kontraindikationer ].

Hvad bruges baclofen til behandling

QT forlængelse

Elektrokardiogram (EKG) -ændringer, herunder forlængelse af QT -intervallet, er blevet set hos patienter, der modtager OndanSetron. Derudover er der rapporteret om postmarkedssager af torsade de pointes hos patienter, der bruger Zofran. Undgå zofran hos patienter med medfødt langt QT -syndrom. EKG -overvågning anbefales hos patienter med elektrolytabnormiteter (f.eks. Hypokalæmi eller hypomagnesæmi) kongestiv hjertesvigt Bradyarytmier eller patienter, der tager andre medicinske produkter, der fører til QT -forlængelse [se Klinisk farmakologi ].

Serotons syndrom

Udviklingen af ​​serotoninsyndrom er rapporteret med 5-HT₃ receptorantagonister alene. De fleste rapporter er blevet forbundet med samtidig anvendelse af serotonergiske lægemidler (f.eks. Selektiv serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) serotonin og norepinephrin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) monoaminoxidaseinhibitorer mirtazapin fentanyl -lithium tramadol og intravenøs methylenblå). Nogle af de rapporterede sager var dødelige. Serotonin -syndrom, der forekommer med overdosis af zofran alene, er også rapporteret. Størstedelen af ​​rapporter om serotoninsyndrom relateret til 5-HT₃ Brug af receptorantagonist forekom i en plejenhed efter anæstesi eller et infusionscenter.

Symptomer forbundet med serotoninsyndrom kan omfatte følgende kombination af tegn og symptomer: Mental statusændringer (f.eks. Agitation Hallucinationer Delirium og koma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile blodtryk Dizziness Diaphoresis skyller hypertermi) Neuromuscular Symptomer (f.eks uden gastrointestinale symptomer (f.eks. Kvalme opkast diarré). Patienter skal overvåges for fremkomsten af ​​serotoninsyndrom, især med samtidig brug af zofran og andre serotonergiske lægemidler. Hvis symptomer på serotonin -syndrom forekommer, afbryder Zofran og initierer understøttende behandling. Patienter skal informeres om den øgede risiko for serotoninsyndrom, især hvis zofran bruges samtidigt med andre serotonergiske lægemidler [se Lægemiddelinteraktioner OVERDOSIS ].

Myokardisk iskæmi

Myokardisk iskæmi er rapporteret hos patienter behandlet med ondansetron. I nogle tilfælde overvejende under intravenøs administration syntes symptomerne Zofran® (ondancetron hydrochlorid) umiddelbart efter administration, men blev løst med hurtig behandling. Koronar arterie spasmer ser ud til at være den mest almindelige underliggende årsag. Overvåg eller rådgiver derfor patienter om tegn eller symptomer på myokardisk iskæmi efter oral administration af zofran [se Bivirkninger ].

Maskering af progressiv ileus og gastrisk distension

Anvendelsen af ​​zofran hos patienter efter abdominal kirurgi eller hos patienter med kemoterapi-induceret kvalme og opkast kan maskere en progressiv ileus og/eller gastrisk distension. Monitor for nedsat tarmaktivitet, især hos patienter med risikofaktorer for gastrointestinal obstruktion.

Zofran er ikke et lægemiddel, der stimulerer gastrisk eller tarmperistaltis. Det bør ikke bruges i stedet for nasogastrisk sugning.

Phenlketoniaria

Phenylketonuriske patienter skal informeres om, at Zofran ODT oralt opløsning af tabletter indeholder phenylalanin (en komponent i aspartam). Hver 4-mg og 8 mg oralt opløsende tablet indeholder mindre end 0,03 mg phenylalanin.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogene virkninger blev ikke set i 2-årige undersøgelser af rotter og mus med orale ondancetron-doser op til 10 mg/kg pr. Dag og 30 mg/kg pr. Dag (ca. 4 og 6 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis på 24 mg pr. Dag baseret på BSA).

Ondansetron var ikke mutagen i standardtest for mutagenicitet.

Oral administration af ondansetron op til 15 mg/kg pr. Dag (ca. 6 gange den maksimale anbefalede menneskelige orale dosis på 24 mg pr. Dag baseret på BSA) påvirkede ikke fertilitet eller generel reproduktiv ydeevne af han- og hunrotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser af sammenhængen mellem ondsetron -brug og større fødselsdefekter har rapporteret inkonsekvente fund og har vigtige metodologiske begrænsninger, der udelukker konklusioner om sikkerheden ved OndanSetron -brug i graviditeten (se Data ). Tilgængelige postmarketingdata har ikke identificeret en medikamentassocieret risiko for spontanabort eller ugunstige moderlige resultater. Reproduktionsundersøgelser hos rotter og kaniner viste ikke bevis for skade på fosteret, da OndanSetron blev administreret under organogenese ved ca. 6 og 24 gange den maksimale anbefalede menneskelige orale dosis på henholdsvis 24 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal (BSA) Data ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for abortering af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og aborter i klinisk anerkendte graviditeter 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

Tilgængelige data om OndanSetron-brug hos gravide kvinder fra adskillige offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser udelukker en vurdering af en lægemiddelassocieret risiko for negative føtal resultater på grund af vigtige metodologiske begrænsninger, herunder usikkerheden om, hvorvidt kvinder, der udfyldte en recept, faktisk tog medicinen den samtidige anvendelse af andre medikamenter eller behandlinger, der husker forspænding og andre ubesværede konfunder.

Ondansetron -eksponering i utero har ikke været forbundet med de samlede større medfødte misdannelser i samlede analyser. En stor retrospektiv kohortundersøgelse undersøgte kvinder i 1970, der modtog en recept på OndanSetron under graviditet og rapporterede ingen sammenhæng mellem ondskabseksponering og større medfødte misdannelsesbesætningens dødfødsel for tidlig levering af spædbørn med lav fødselsvægt eller spædbørn, der er små for svangerskabsalderen.

To store retrospektive kohortundersøgelser og en casekontrolundersøgelse har vurderet ondskabseksponering i første trimester og risikoen for hjerte-kar-defekter med inkonsekvente fund. Relative risici (RR) varierede fra 0,97 (95% Cl 0,86 til 1,10) til 1,62 (95% CI 1,04 2,54). En undergruppeanalyse i en af ​​kohortundersøgelserne observerede, at OndanSetron var specifikt forbundet med hjerte -septumdefekter (RR 2,05 95% CI 1,19 3.28); Denne forening blev dog ikke bekræftet i andre undersøgelser.

Flere undersøgelser har vurderet OndanSetron og risikoen for orale clefts med inkonsekvente fund. A retrospective cohort study of 1.8 million pregnancies in the US Medicaid Database showed an increased risk of oral clefts among 88467 pregnancies in which oral ondansetron was prescribed in the first trimester (RR 1.24 95% CI 1.03 1.48) but no such association was reported with intravenous ondansetron in 23866 pregnancies (RR 0.9595% CI 0,63 1,43). I undergruppen af ​​kvinder, der modtog begge former for administration, var RR 1,07 (95% CI 0,59 1,93). To case-control-undersøgelser ved anvendelse af data fra fødselsdefekters overvågningsprogrammer rapporterede modstridende sammenhænge mellem moderlig brug af ondsetron og isoleret spalte gane (OR 1,6 [95% CI 1,1 2,3] og 0,5 [95% CI 0,3 1,0]). Det er ukendt, om OndanSetron -eksponering i utero i tilfælde af spalte gane forekom i løbet af ganedannelse (ganen dannes mellem den 6. og 9. uger af graviditeten).

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotter og kaniner modtagne gravide dyr modtagne orale doser af ondansetron op til 15 mg/kg/dag og 30 mg/kg/dag i henhold til organogenese-perioden. Med undtagelse af et lille fald i moderens kropsvægtforøgelse hos kaninerne var der ingen signifikante effekter af ondsetron på moderens dyr eller udviklingen af ​​afkom. Ved doser på 15 mg/kg/dag hos rotter og 30 mg/kg/dag hos kaniner var eksponeringsmarginen for moderen ca. 6 og 24 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis på henholdsvis 24 mg/dag baseret på BSA.

I en før-og postnatal udviklingsstoksicitetsundersøgelse modtog gravide rotter mundtlige doser af OndanSetron op til 15 mg/kg/dag fra dag 17 i graviditet til kuld dag 21. Med undtagelse af en lille reduktion i moderlig kropsvægtforøgelse var der ingen virkninger på de gravide rotter og den før-og postnatale udvikling af deres afkom inklusive reproduktiv ydeevne i den indledende F1-generation. Ved en dosis på 15 mg/kg/dag hos rotter var eksponeringsmarginen mod moderen ca. 6 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis på 24 mg/dag baseret på BSA.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om OndanSetron er til stede i human mælk. Der er ingen data om virkningerne af Zofran på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Det er imidlertid blevet påvist, at OndanSetron er til stede i rotternes mælk. Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at stoffet vil være til stede i human mælk.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Zofran og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Zofran eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​oralt administreret Zofran er blevet etableret hos pædiatriske patienter 4 år og ældre til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med moderat emetogen kræftkemoterapi. Brug af zofran i disse aldersgrupper understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af Zofran hos voksne med yderligere data fra 3 åbent ukontrollerede ikke-amerikanske forsøg i 182 pædiatriske patienter i alderen 4 til 18 år med kræft, der fik en række cisplatin- eller ikke-cisplatin-regimens [See Dosering og administration Kliniske studier ].

Yderligere oplysninger om brugen af ​​OndanSetron hos pædiatriske patienter kan findes i Zofran -injektion, der ordinerer information.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​oralt administreret zofran er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter for:

• Forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med stærkt emetogen kræftkemoterapi
• Forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med strålebehandling
• Forebyggelse af postoperativ kvalme og/eller opkast

Geriatrisk brug

Af det samlede antal personer, der er indskrevet i kræftkemoterapi-induceret og postoperativ kvalme og opkast i USA-og udenlandsk kontrollerede kliniske forsøg, for hvilke der var undergruppeanalyser 938 (19%) var i alderen 65 år og ældre.

Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem personer 65 år og ældre og yngre emner. En reduktion i clearance og stigning i eliminering af halveringstid blev set hos patienter over 75 år sammenlignet med yngre emner [se Klinisk farmakologi ]. There were an insufficient number of patients older than 75 years of age and older in the clinical trials to permit safety or efficacy conclusions in this age group. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in elderly patients.

Lever Impairment

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion.

Hos patienter med alvorlig nedskrivning af nedsat nedskrivning reduceres clearance, og det tilsyneladende fordelingsvolumen øges, hvilket resulterer i en signifikant stigning i halveringstiden for OndanSetron. Overskrid derfor ikke en samlet daglig dosis på 8 mg hos patienter med alvorlig leverfunktion (børne-pugh score på 10 eller mere) [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering anbefales til patienter med nogen grad af nedsat nyrefunktion (mild moderat eller svær). Der er ingen erfaring ud over første dags administration af OndanSetron [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zofran

Der er ingen specifik modgift til OndanSetron overdosis. Patienter skal styres med passende understøttende terapi.

Foruden de bivirkninger, der er anført ovenfor, er de følgende bivirkninger blevet beskrevet i indstillingen af ​​OndanSetron -overdosering: pludselig blindhed (amaurose) på 2 til 3 minutters varighed plus alvorlig forstoppelse forekom hos en patient, der blev administreret 72 mg onDansetron intravenøst ​​som en enkelt dosis. Hypotension (og besvimelse) forekom hos en patient, der tog 48 mg zofran -tabletter. Efter infusion af 32 mg i løbet af kun en 4-minutters periode blev der observeret en vasovagal episode med kortvarig anden grads hjerteblok. I alle tilfælde løste de bivirkninger fuldstændigt.

Pædiatriske tilfælde, der er i overensstemmelse med serotoninsyndromet, er rapporteret efter utilsigtet oral overdosering af ondansetron (overskridelse af estimeret indtagelse af 5 mg pr. Kg) hos små børn. Rapporterede symptomer inkluderede somnolens agitation tachycardia tachypnea hypertension skylning af mydriasis diaphorese myokloniske bevægelser vandret nystagmus hyperreflexi og beslaglæggelse. Patienter krævede understøttende pleje inklusive intubation i nogle tilfælde med fuldstændig bedring uden følger inden for 1 til 2 dage.

Kontraindikationer for Zofran

Zofran er kontraindiceret hos patienter:

• kendt for at have overfølsomhed (f.eks. Anafylaksi) over Bivirkninger ]
• Modtagelse af samtidig apomorfin på grund af risikoen for dyb hypotension og tab af bevidsthed

Klinisk farmakologi for Zofran

Handlingsmekanisme

OndanSetron er en selektiv 5-HT₃ receptorantagonist. Mens dens virkningsmekanisme ikke er blevet fuldt ud karakteriseret, er OndanSetron ikke en dopaminreceptorantagonist. Serotoninreceptorer af 5-HT₃ Type er til stede både perifert på vagale nerveterminaler og centralt i kemoreceptor -triggerzonen i området postrema. Det er ikke sikkert, om OndanSetrys antiemetiske virkning medieres centralt perifert eller på begge steder. Imidlertid ser cytotoksisk kemoterapi ud til at være forbundet med frigivelse af serotonin fra enterokromaffincellerne i tyndtarmen. Hos mennesker øges urin 5-hydroxyindoleacetdikesyre (5-HIAA) udskillelse efter cisplatin-administration parallelt med emesisens begyndelse. Den frigivne serotonin kan stimulere de vagale afferenter gennem 5-HT₃ receptorer og indleder opkastningsrefleksen.

Farmakodynamik

Hos raske forsøgspersoner havde enkelte intravenøse doser på 0,15 mg/kg ondetron ingen indflydelse på esophageal motilitet gastrisk motilitet lavere esophageal sfinktertryk eller tynd tarmtransittid. Multidsadministration af OndanSetron har vist sig at bremse kolontransit hos raske forsøgspersoner. OndanSetron har ingen indflydelse på plasmaprolactinkoncentrationer.

Hjerte Electrophysiology

QTC-intervalforlængelse blev undersøgt i en dobbeltblind enkelt-intravenøs dosis placebo-og-positiv kontrolleret crossover-undersøgelse hos 58 raske forsøgspersoner. Den maksimale middelværdi (95% øvre konfidensbundet) forskel i QTCF fra placebo efter baseline -korrektion var 19,5 (21,8) millisekunder og 5,6 (7,4) millisekunder efter henholdsvis 15 minutters intravenøse infusioner på henholdsvis 32 mg og 8 mg ondansetron injektion. Et signifikant forhold mellem eksponeringsrespons blev identificeret mellem OndanSetron-koncentration og ΔΔQTCF. Ved anvendelse af det etablerede eksponeringsrespons-forhold 24 mg infunderet intravenøst ​​over 15 minutter havde et gennemsnitligt forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔEmertcf på 14,0 (16,3) millisekunder. I modsætning hertil havde 16 mg infunderet intravenøst ​​over 15 minutter ved anvendelse af den samme model havde et gennemsnitligt forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔEmertcf på 9,1 (11,2) millisekunder. I denne undersøgelse forlængede dosis på 8 mg over 15 minutter ikke QT-intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Absorption

OndanSetron absorberes fra mave-tarmkanalen og gennemgår en vis første-pass metabolisme. Gennemsnitlig biotilgængelighed hos raske forsøgspersoner efter administration af en enkelt 8 mg tablet er ca. 56%.

Ondansetron -systemisk eksponering øges ikke forholdsmæssigt med dosis. Området under kurve (AUC) fra en 16 mg tablet var 24% større end forudsagt fra en 8 mg tabletdosis. Dette kan afspejle en vis reduktion af første-pass metabolisme ved højere orale doser.

Madeffekter

Biotilgængelighed forbedres også lidt af tilstedeværelsen af ​​mad.

Fordeling

Plasmaproteinbinding af OndanSetron som målt In vitro var 70% til 76% over koncentrationsområdet fra 10 til 500 ng/ml. Cirkulerende lægemiddel distribueres også til erytrocytter.

Eliminering

Metabolisme og udskillelse

OndanSetron metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker med ca. 5% af en radiomærket dosis, der er genvundet som moderforbindelse fra urinen. Metabolitterne observeres i urinen. Den primære metaboliske vej er hydroxylering på indolringen efterfulgt af efterfølgende glucuronid eller sulfatkonjugering.

Hvilken pille har M357 på den

In vitro Metabolismeundersøgelser har vist, at OndanSetron er et substrat for humane levercytochrome P-450-enzymer inklusive CYP1A2 CYP2D6 og CYP3A4. Med hensyn til den samlede OndanSetron -omsætning spillede CYP3A4 den dominerende rolle. På grund af mangfoldigheden af ​​metaboliske enzymer, der er i stand til at metabolisere ondsetron, er det sandsynligt, at inhibering eller tab af et enzym (f.eks. CYP2D6 genetisk mangel) vil blive kompenseret af andre og kan resultere i lidt ændring i de samlede mængder af ondansetron elimination.

Selvom nogle ikke -konjugerede metabolitter har farmakologisk aktivitet, findes disse ikke i plasma i koncentrationer, der sandsynligvis væsentligt bidrager til den biologiske aktivitet af OndanSetron.

Specifikke populationer

Alder

Geriatrisk befolkning

En reduktion i clearance og stigning i eliminering af halveringstid ses hos patienter over 75 år sammenlignet med yngre emner [se Brug i specifikke populationer ].

Køn

Kønsmæssige forskelle blev vist i disponeringen af ​​OndanSetron givet som en enkelt dosis. Omfanget og absorptionshastigheden er større hos kvinder end mænd. Langsomere clearance hos kvinder et mindre tilsyneladende fordelingsvolumen (justeret for vægt) og højere absolut biotilgængelighed resulterede i højere plasma -ondsetron -koncentrationer. Disse højere plasmakoncentrationer kan delvis forklares med forskelle i kropsvægt mellem mænd og kvinder. Det vides ikke, om disse kønsrelaterede forskelle var klinisk vigtige. Mere detaljerede farmakokinetiske oplysninger er indeholdt i tabel 5 og 6.

Tabel 5: Farmakokinetik hos mandlige og kvindelige raske forsøgspersoner efter en enkelt dosis af en zofran 8-mg tablet

Tabel 6: Farmakokinetik hos mandlige og kvindelige raske forsøgspersoner efter en enkelt dosis af en Zofran 24 mg tablet

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning i nyren forventes ikke at have væsentlig indflydelse på den samlede clearance af ondsetron, da renal clearance kun repræsenterer 5% af den samlede clearance. Imidlertid blev den gennemsnitlige plasmaklarering af OndanSetron reduceret med ca. 50% hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min). Reduktionen i clearance var variabel og var ikke i overensstemmelse med en stigning i halveringstiden [se Brug i specifikke populationer ].

Lever Impairment

Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion reduceres nedskrivningen 2 gange, og den gennemsnitlige halveringstid øges til 11,6 timer sammenlignet med 5,7 timer hos raske forsøgspersoner. Hos patienter med alvorlig nedskrivning af leveren (børnepugh-score på 10 eller større) reduceres clearance 2 gange til 3 gange, og tilsyneladende fordelingsvolumen øges med en resulterende stigning i halveringstiden til 20 timer [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

CYP 3A4 -inducere

Ondansetron-eliminering kan blive påvirket af cytochrome P-450-inducerere. I et farmakokinetisk forsøg med 16 epileptiske patienter opretholdes kronisk på CYP3A4 -inducerer carbamazepin eller phenytoin en reduktion i AUC Cmax og T_½ af OndanSetron blev observeret. Dette resulterede i en signifikant stigning i clearance af OndanSetron. Denne stigning menes dog ikke at være klinisk relevant [se Lægemiddelinteraktioner ].

Kemoterapeutiske midler

Carmustine etoposid og cisplatin påvirker ikke farmakokinetikken i OndanSetron [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antacida

Samtidig administration af antacida ændrer ikke absorptionen af ​​OndanSetron.

Kliniske studier

Forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkast

Meget emetogen kemoterapi

I 2 randomiserede dobbeltblinde monoterapiforsøg var en enkelt 24-mg oral dosis af Zofran overlegen i forhold til en relevant historisk placebo-kontrol i forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med stærkt emetogen kræft Kemoterapi inklusive cisplatin større end eller lig med 50 mg/m². Steroidadministration blev udelukket fra disse kliniske forsøg. Mere end 90% af patienterne, der får en cisplatin -dosis større end eller lig med 50 mg/m² I den historiske placebo-komparator oplevede opkast i fravær af antiemetisk terapi.

Den første forsøg sammenlignede orale doser af OndanSetron 24 mg som en enkelt dosis 8 mg hver 8. time for 2 doser og 32 mg som en enkelt dosis hos 357 voksne kræftpatienter, der modtager kemoterapiregimer, der indeholder cisplatin større end eller lig med 50 mg/m². Den første eller enkelt dosis blev administreret 30 minutter før kemoterapi. I alt 66% af patienterne i OndanSetron 24-mg en gang om dagen gruppe 55% i Ondansetron 8-mg to gange-ad-truppe og 55% i OndanSetron 32 mg en gang om dagen afsluttede 24-timers forsøgsperiode med 0 emetiske episoder og ingen redningsantiemetiske medikamenter, den primære ende af effektiviteten. Hver af de 3 behandlingsgrupper blev vist at være statistisk signifikant overlegne end en historisk placebo -kontrol.

I det samme forsøg oplevede 56% af patienterne, der fik en enkelt 24-mg oral dosis af Ondansetron, ingen kvalme i løbet af 24-timers forsøgsperiode sammenlignet med 36% af patienterne i den mundtlige Ondansetron 8 mg to gange om dagen ( P = 0,001) og 50% i den mundtlige ondsetron 32 mg en gang om dagen. Doseringsregimer af Zofran 8 mg to gange dagligt og 32 mg en gang dagligt anbefales ikke til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med stærkt emetogen kemoterapi [se Dosering og administration ].

Hvad bruges Provera 10 mg til

I en anden forsøgseffektivitet af en enkelt 24-mg oral dosis af zofran til forebyggelse af kvalme og opkast forbundet med stærkt emetogen kræftkemoterapi inklusive cisplatin større end eller lig med 50 mg/m² blev bekræftet.

Moderat emetogen kemoterapi

En randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse blev udført i USA hos 67 patienter, der fik et cyclophosphamidbaseret kemoterapiregime indeholdende doxorubicin. Den første 8 mg dosis af zofran blev administreret 30 minutter før starten af ​​kemoterapi med en efterfølgende dosis 8 timer efter den første dosis efterfulgt af 8 mg Zofran to gange om dagen i 2 dage efter afslutningen af ​​kemoterapi. Zofran var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre opkast. Behandlingsrespons var baseret på det samlede antal emetiske episoder i løbet af 3-dages forsøgsperiode. Resultaterne af denne undersøgelse er sammenfattet i tabel 7.

Tabel 7: Emetiske episoder-Behandlingsrespons hos patienter, der får moderat emetogen kemoterapi (Cyclophosphamid-baseret regime, der indeholder doxorubicin)

I et dobbeltblind amerikansk forsøg hos 336 patienter, der fik et cyclophosphamid-baseret kemoterapiregime, der indeholdt enten methotrexat eller doxorubicin zofran 8 mg indgivet to gange om dagen, var lige så effektiv som Zofran 8 mg indgivet 3 gange om dagen til at forhindre kvalme og opkastning. Zofran 8 mg tre gange dagligt er ikke et anbefalet regime til behandling af moderat emetogen kemoterapi [se Dosering og administration ].

Behandlingsrespons was based on the total number of emetic episodes over the 3-day trial period. See Table 8 for the details of the dosage regimens studied and results of this trial.

Tabel 8: Emetiske episoder - Behandlingsrespons efter Zofran -tabletter administreret to gange om dagen og tre gange om dagen

Genbehandling

I enkeltvarmeforsøg blev 148 patienter, der fik cyclophosphamid-baseret kemoterapi, genbehandlet med Zofran 8 mg tre gange dagligt under efterfølgende kemoterapi for i alt 396 genbehandlingskurser. Ingen emetiske episoder forekom i 314 (79%) af genbehandlingskurserne, og kun 1 til 2 emetiske episoder forekom i 43 (11%) af genbehandlingskurserne.

Pædiatriske forsøg

Tre open-label enkeltarms ikke-amerikanske forsøg er blevet udført med 182 pædiatriske patienter i alderen 4 til 18 år med kræft, der fik en række cisplatin- eller ikke-cisplatinregimer. Den indledende dosis af Zofran -injektion varierede fra 0,04 til 0,87 mg pr. Kg (samlet dosis på 2,16 mg til 12 mg) efterfulgt af indgivelse af orale doser af zofran i området fra 4 til 24 mg dagligt i 3 dage. I disse forsøg havde 58% af de 170 evaluerbare patienter et komplet respons (ingen emetiske episoder) på dag 1. i 2 forsøg svarede responsraterne til Zofran 4 mg tre gange om dagen hos patienter yngre end 12 år svarende til Zofran 8 mg tre gange dagligt hos patienter 12 til 18 år. Forebyggelse af emesis hos disse pædiatriske patienter var i det væsentlige den samme som for voksne.

Strålingsinduceret kvalme og opkast

Samlet bestråling af krop

I en randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse hos 20 patienter var 8 mg zofran administreret 1,5 timer før hver brøkdel af strålebehandling i 4 dage var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre opkast induceret af total kropsbestråling. Den samlede bestråling af kropsstråling bestod af 11 fraktioner (120 CGY pr. Fraktion) over 4 dage i alt 1320 CGY. Patienter modtog 3 fraktioner i 3 dage og derefter 2 fraktioner på dag 4.

Enkelt højdosisfraktion strålebehandling

I et aktivt kontrolleret dobbeltblindt forsøg hos 105 patienter, der får en enkelt højdosis strålebehandling (800 til 1000 cGY) over en anterior eller bageste feltstørrelse på større end eller lig med 80 cm² For maven var Zofran signifikant mere effektiv end metoclopramid med hensyn til fuldstændig kontrol af emesis (0 emetiske episoder). Patienter modtog den første dosis af Zofran (8 mg) eller metoclopramid (10 mg) 1 til 2 timer før strålebehandling. Hvis der blev givet strålebehandling om morgenen 8 mg zofran eller 10 mg metoclopramid blev administreret i den sene eftermiddag og gentaget igen før sengetid. Hvis der blev givet strålebehandling om eftermiddagen, tog patienterne 8 mg zofran eller 10 mg metoclopramid kun en gang før sengetid. Patienter fortsatte doserne af oral medicin tre gange dagligt i 3 dage.

Daglig fraktioneret strålebehandling

I et aktivt kontrolleret dobbeltblindt forsøg hos 135 patienter, der modtog et 1 til 4-ugers fraktioneret strålebehandling (180 cGY-doser) over en feltstørrelse på større end eller lig med 100 cm² For maven var Zofran signifikant mere effektiv end proclorperazin med hensyn til fuldstændig kontrol af emesis (0 emetiske episoder). Patienterne modtog den første dosis af Zofran (8 mg) eller Prochlorperazin (10 mg) 1 til 2 timer før den første daglige strålebehandlingsfraktion med efterfølgende 8 mg doser ca. hver 8. time på hver dag med radioterapi.

Postoperativ Nausea And/Or Vomiting

In 2 placebo-controlled double-blind trials (one conducted in the US and the other outside the US) in 865 females undergoing inpatient surgical procedures ZOFRAN 16 mg as a single dose or placebo was administered one hour before the induction of general balanced anesthesia (barbiturate opioid nitrous oxide neuromuscular blockade and supplemental isoflurane or Enflurane) zofran -tabletter var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre postoperativ kvalme og opkast.

Der er ikke udført forsøg hos mænd.

Patientinformation til Zofran

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at Zofran kan forårsage overfølsomhedsreaktioner nogle så alvorlige som anafylaksi og bronchospasme. Instruer patienter om straks at rapportere eventuelle tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner, herunder feber kulderystelser udslæt eller åndedrætsproblemer til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

QT forlængelse

Informer patienter om, at Zofran kan forårsage alvorlige hjertearytmier, såsom QT -forlængelse. Instruerer patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de opfatter en ændring i deres hjerteryt Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

• Instruer patienten om at rapportere brugen af ​​alle medicin, især apomorfin til deres sundhedsudbyder. Samtidig brug af apomorfin og zofran kan forårsage et betydeligt fald i blodtryk og bevidsthedstab.
• Rådgiv patienter om muligheden for serotoninsyndrom med samtidig brug af zofran og et andet serotonergisk middel, såsom medicin til behandling af depression og migræne. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis følgende symptomer forekommer: Ændringer i mental status Autonom ustabilitet neuromuskulære symptomer med eller uden gastrointestinale symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Myokardisk iskæmi

Informer patienter om, at Zofran kan forårsage myokardisk iskæmi. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig medicinsk hjælp, hvis der antyder nogen symptomer, der tyder på en myokardial iskæmi, såsom pludselig brystsmerter eller brysttæthed [se Advarsler og forholdsregler ].

Maskering af progressiv ileus og gastrisk distension

Informer patienter efter abdominal kirurgi eller dem med kemoterapi-induceret kvalme og opkast, at Zofran kan maske tegn og symptomer på tarmobstruktion. Instruer patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer, der er i overensstemmelse med en potentiel tarmobstruktion til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Administration af Zofran ODT oralt opløsende tabletter

Instruer patienter om ikke at fjerne Zofran ODT oralt opløsende tabletter fra blisteren indtil lige før dosering.

• Forsøg ikke at skubbe Zofran ODT oralt opløsende tabletter gennem foliebackingen.
• Med tørre hænder skræl den foliebacks tilbage på 1 blister og fjern tabletten forsigtigt.
• Placer straks Zofran ODT oralt opløsende tablet på toppen af ​​tungen, hvor den vil opløses på få sekunder og derefter sluge med spyt.
• Administration med væske er ikke nødvendig.
• Peelable Illustrated Stickers er fastgjort til den produktkarton, der kan leveres med recept for at sikre korrekt brug og håndtering af produktet.